量子计算帮助设计新的癌症候选药物

内幕简报

• 研究人员开发了一种混合量子经典模型来设计两种针对 KRAS 蛋白的小分子，KRAS 蛋白是癌症生物学的关键参与者。
• 该研究结合了量子电路和经典机器学习来筛选数百万种化合物，产生了两种经过实验室测试验证的有前途的候选药物。
• 虽然早期结果显示出潜力，但该方法仍然受到当前量子技术的限制，在临床应用之前需要进一步优化。

一个国际研究团队推出了一种混合量子经典模型，该模型成功设计了两种有前途的小分子来靶向与癌症有关的蛋白质，这标志着利用量子计算进行药物发现迈出了重要一步。

该研究发表于自然展示了如何结合量子和经典计算工具来增强 KRAS 潜在药物的设计，KRAS 是一种长期以来因结构复杂而被认为难以靶向的蛋白质。长期以来，科学家们一直对 KRAS 感兴趣，因为它是一种与多种癌症有关的蛋白质，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌。这使其成为治疗开发的关键目标。

然而，其结构复杂性和在细胞信号传导中的作用历来使其难以有效抑制。

在这项研究中，研究人员合成了 15 种候选分子，其中两种在初步测试中显示出作为 KRAS 抑制剂的前景，为进一步开发铺平了道路。

药物发现是一个耗时且成本高昂的过程，通常需要十多年的时间，需要数十亿美元的投资。生成模型利用机器学习来预测具有所需特性的新分子结构，已成为探索潜在候选药物广阔化学空间的一种方式。将量子计算集成到这一过程中提供了一种解决经典方法局限性的新方法，特别是在为 KRAS 等具有挑战性的目标设计分子时。

“这项工作展示了量子计算产生经过实验验证的结果的潜力，这些结果与经典模型相比毫不逊色，”该团队写道。

研究人员表示，量子计算利用叠加和纠缠等原理来探索高维数据空间，有可能揭示经典算法可能忽视的分子设计。该团队的混合模型在生成可行的候选药物方面优于纯粹的经典方法，这至少表明可能存在协同优势。

他们写道：“虽然纯经典算法在药物发现方面取得了显着的进步，但混合经典量子方法提供了独特的优势，因为量子电路玻恩机 (QCBM) 能够利用叠加和纠缠等量子效应。QCBM 的引入说明了这一进步，提供了一种在某些方面优于经典模型的生成模型。QCBM 是量子生成模型，利用量子电路来学习复杂的概率分布，使它们能够生成类似于训练数据的新样本。

方法论

研究人员采用三阶段过程来设计和测试 KRAS 抑制剂。

该团队首先从文献中的 650 种已知 KRAS 抑制剂开始，编制了包含 110 万个分子的数据集。他们通过从商业库中筛选 1 亿种化合物并使用算法创建已知抑制剂的类似物来扩展该组。过滤分子的可合成性和类药物特性。

其次，团队专注于分子设计。该混合模型将基于量子电路的生成模型与经典机器学习网络相结合。16 量子位量子处理器生成分子的“先验分布”，经典网络将其细化为可行的候选分子。专门为优先考虑 KRAS 结合属性而定制的奖励函数指导迭代训练过程。

最后一步是实验验证。研究人员根据计算输出合成了 15 种分子，并使用实验室技术对其进行了测试。ISM061-018-2 和 ISM061-022 两种化合物与 KRAS 具有很强的结合力，并在细胞检测中抑制其活性，且没有明显毒性。

有希望的结果

ISM061-018-2 分子在多种 KRAS 突变体中表现出广泛的活性，包括通常与癌症相关的 G12D 变体。它在基于细胞的测定中表现出高结合亲和力 (1.4 μM) 和 KRAS 相互作用的选择性抑制。另外，值得注意的是：ISM061-022 显示出独特的作用模式，对某些 KRAS 突变体（例如 G12R 和 Q61H）表现出增强的选择性，尽管其对 G12D 变体的作用不太明显。

这两种分子在初步测试中都避免了脱靶效应，增强了它们作为进一步开发起点的潜力。

初期

该团队并没有说这项研究证明了“量子优势”，实现了传统方法无法达到的结果。该模型的成功取决于混合方法，这表明仅靠量子计算还不足以完成药物发现任务。目前对小型量子处理器的依赖也限制了分子探索的范围。

本研究中设计的化合物也是早期候选化合物。该团队写道，在临床试验开始之前，仍需优化其功效和安全性。需要蛋白质晶体学等实验方法来确认确切的结合机制。

未来的工作：Qubit Boost、基于 Transformer 的算法

研究人员计划通过增加量子组件中的量子位数量并探索基于变压器的生成算法来增强他们的模型，以提高分子多样性和质量。扩展这些方法可以进一步减少药物发现所需的时间，有可能将数年的工作压缩为数月。

通过展示量子计算如何补充经典方法，这项研究为更高效的药物发现工作流程奠定了基础。虽然该技术仍处于成熟阶段，但其处理复杂数据集和生成创新解决方案的能力标志着药物研究变革的未来。

请参阅更深入地技术研究研究的论文。

该团队聚集了来自世界各地的大量科学家进行研究。多伦多大学的研究人员包括 Mohammad Ghazi Vakili、Alán Aspuru-Guzik、Jamie Snider、Anna Lyakisheva、Ardalan Hosseini Mansob、Zhong Yao、Lela Bitar、Danielle Tahoulas、Igor Stagljar 和 Dora äerina。来自圣裘德儿童研究医院的克里斯托夫·戈尔古拉（Christoph Gorgulla）被列入名单。哈佛大学的代表有 Christoph Gorgulla、Krishna M. Padmanabha Das 和 Huel Cox III。斯坦福大学包括 AkshatKumar Nigam。Insilico Medicine AI Limited 的研究人员包括 Dmitry Bezrukov、Alex Aliper、Eugene Radchenko、Xiao Ding、Jinxin Liu、Fanye Men、Feng Ren 和 Alex Zhavoronkov。Zapata AI 的代表为 Daniel Varoli，Insilico Medicine Canada, Inc. 的代表为 Daniil Polykovsky。来自达纳法伯癌症研究所的 Krishna M. Padmanabha Das 被列入名单。萨格勒布大学的代表为 Lela Bitar，斯普利特大学的代表为 Dora äerina 和 Igor Stagljar。AQI, Inc. 包括 Yudong Cao，地中海生命科学研究所 (MedILS) 的代表为 Igor Stagljar。