AI如何破解药物最具挑战性的药物目标

客人评论对于数百万名患者而言，药物发现的速度缓慢意味着有时几十年没有有效的治疗。许多疾病仍然无法治疗，不是因为它们是罕见或未知的，而是因为它们的生物学靶标很难吸毒。

然而，药物发现充满了挑战，众所周知的高磨损率大约90％的候选药物未能在临床试验中获得批准。¹许多挫折源于被认为不可能的目标。这些通常是具有柔性，形状转移结构或浅层表面的蛋白质，这些蛋白质缺乏常规小分子药物所需的稳定结合口袋。²离子通道和G蛋白偶联受体（GPCR）由于其复杂的分子结构和难以到达的结合而代表了两个非常重要但具有挑战性的药物靶标。离子通道不同于GPCR的功能作为膜孔，这些膜孔直接促进离子流以响应刺激，从而实现快速的电信号传导。

尽管他们既参与许多疾病，估计仍有227个GPCR仍未受到限制。这些挑战以药物为目标推动研发成本，通常超过10-2亿美元，并且在成功的十年中，新的新医学³并使患者对关键分子驱动因素的有效疾病有效治疗。

生成人工智能（Genai）已成为一种有前途的工具，可帮助以新颖的方式解决这些障碍（见下文）。但是，必须恢复热情：AI生成的解决方案可能不准确。人工智能模型，尤其是大语言模型（LLM）和Genai系统产生的AI幻觉是不正确的或错误的响应。这通常是由原始数据集中的错误或限制引起的，导致输出不准确。

高质量的数据在克服这方面至关重要。没有强大和与任务相关的数据集，即使是最先进的模型也有产生不可靠的输出的风险。因此，确保数据完整性和验证对于将AI驱动的见解转化为安全有效的疗法至关重要。⁴

Genai：一种新的药物发现方法

Genai正在重塑如何在更广泛的范围内进行药物发现。AI驱动的模型不仅依靠传统的高通量，反复试验筛选或基于结构的设计，还可以以前所未有的速度和精度来生成和完善更有效的分子候选。通过分析庞大的数据集，Genai可以预测结合相互作用，优化关键的药代动力学特性，并有助于浏览药物安全的复杂景观。这种转变正在实现无需适当治疗选择即可解决疾病的全新策略。

Genai在药物发现中的关键应用包括：

• 分子优化：⁵这可用于改善目标结合和/或特异性以及溶解度，稳定性，聚集和其他发展性特征。

• 从头开始分子产生：⁶与通常以已知的化学支架开头的常规药物设计不同，Genai可以创建针对特定生物学靶标量身定制的全新结构。扩散模型，变压器，基于流量的模型和基于能量的模型可用于探索庞大的化学空间，提出具有优化结合亲和力，溶解度和稳定性的新化合物。

• 重新调用药物：⁷AI可以鉴定具有先前未识别的治疗潜力的现有分子。通过使用与疾病相关的分子特征的交叉引用，AI可以预测其他适应症，从而提供了一种经济高效的新疗法途径。

• 生物标志物发现：⁸AI驱动的模式识别分析复杂数据以发现与疾病进展或治疗反应相关的标志。这对于在临床试验中提高精确医学和改善患者分层至关重要。

• 靶向具有挑战性的蛋白质：⁹ AI正在为挑战GPCR和离子通道等挑战蛋白质提供新的治疗选择，这些蛋白质是参与多种疾病的重要药物靶标，但众所周知难以调节。通过设计精确与关键区域结合的表位特异性抗体，AI为疾病提供了潜在的突破，在这些疾病中，传统方法降低了不足的可能性 - 增加了具有提高临床成功率的高亲和力候选者的可能性。

除了分子设计之外，Genai还可以通过在开发的早期过滤弱的候选人来提高效率和成本效益。AI模型不是通过昂贵的实验室测试来提高效率较低的分子，而是可以预测潜在的故障，然后才能达到临床前阶段。该数据驱动的分流诊所降低了流失率并缩短了药物发现时间表。¹⁰

现实世界的进步

虽然没有从头开始AI设计的药物已经清除了III期试验并批准了供到目前为止使用的药物，AI在药物发现中越来越多地采用，并且正在塑造行业实践。AI工具正在加速复合选择，优化药物特性并重新利用现有疗法，从而将理论思想转变为现实世界应用。

已经成功使用AI在药物发现中的公司（请参见表1）包括Healx，该公司最近将第一名患者纳入了A2期试用HLX-1502，一种针对罕见肿瘤疾病神经纤维瘤病1型的AI发现疗法。贝内维伦泰（Benevolentai）使用了其专有AI识别最初批准用于类风湿关节炎的Baricitib的AI平台作为Covid-19的潜在治疗方法。

AI也被应用于传统上难以禁止的目标，特别是通过与较小的专业AI驱动生物技术公司的药品合作伙伴关系，以帮助加速药物发现。仅在过去的六个月中，就有几家Pharma-Biotech合作伙伴关系，其中包括与我公司合作的NXERA Pharma，总部位于加的夫的Techbio Company Antiverse，设计新颖的GPCR靶向抗体疗法使用Genai。另一个例子是Insilico Medicine，该医学与Tenacia Biotechnology合作，重点是将生成AI用于新型CNS疾病疗法的早期发现阶段，从头开始开发小分子抑制剂。

如果这些AI领导的方法继续被证明有效，那么影响可能是深远的。生成模型可以解锁用于主要疾病，例如癌症，心脏病和神经退行性的新疗法，而常规疗法不足。

在AI毒品发现中平衡希望与现实

尽管Genai有可能重塑药物发现，但其成功取决于数据的质量和可用性。AI模型依靠庞大，多样化的数据集来产生有意义的预测，但是数据约束构成了一个重大挑战。许多生物技术数据集都锁定在数据孤岛中，迫使研究人员复制现有工作，而不是在其上进行构建。这种效率低下会减慢进展，并阻碍AI的潜在影响。

即使数据公开可用，也无法保证质量和可靠性。偏见，错误和不完整的报告很常见，尤其是在优先级比复制研究优先级的情况下。在AI模型必须区分细微的分子相互作用的药物发现中，这些不准确性可能会导致误导性预测。¹¹

如果没有高质量的生物学代表性数据集，Genai的预测能力是有限的，增加了假阳性和无效候选药物的风险。¹²结果，严格体外和体内验证对于确认AI设计的疗法不仅可以按照预期的方式起作用，而且还产生有意义的治疗作用并缺乏有害的副作用。

扩大科学可能的

Genai在应对以前不可用的目标方面提供了一条现实的途径，有可能重塑整个治疗景观和整个药物发现管道。通过设计新的分子，优化关键属性并较早地识别强有力的候选者，Genai正在加速药物发现，并扩大科学可能的东西。

但是，AI驱动的药物发现的成功不仅取决于技术进步。数据完整性必须先出现在AI生成的分子可以通过实验验证进步并证明现实世界的功效之前。实现这一目标将需要数据科学家，药物学家，生物学家和监管专家之间的密切合作，以确保AI驱动的见解转化为临床意义上有意义的突破，为仍在等待有效治疗的患者提供新的希望。

参考

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Murat Tunaboylu（[电子邮件保护]）是Antiverse的联合创始人兼首席执行官，Antiverse是一家从事计算抗体设计技术的初创企业，位于威尔士的卡迪夫（Cardiff）。