问与答：AI加快搜索靶向RNA的药物，打开新的治疗可能性

我们每个细胞中的大多数RNA都没有为构成我们身体的数千种蛋白质中的任何一个。取而代之的是，非编码RNA在许多生物学过程中具有关键作用，例如基因表达，使其成为包括癌症在内的各种疾病的理想目标。尽管如此，市场上首次推出了市场上的第一种靶向RNA靶向治疗，仅在五年前推出，并且所有食品药品监督管理局的绝大多数批准的药物都靶向蛋白质。

与靶向蛋白质相比，用药物靶向NCRNA的治疗机会要大得多，但是当前可用的药物发现工具在缓慢且计算密集的情况下。

在范德比尔特大学（Vanderbilt University），分子生理学和生物物理学助理教授，以及蛋白质动力学中应用AI中心的核心成员Carlos Oliver正在与合作者合作，以解锁NCRNA的未开发潜力，因为它们是一种有前途的小家族，用于开发新型小型物质疗法。奥利弗的工作是出版在自然通讯并与加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的研究人员和法国巴黎的巴黎麦吉尔大学合作完成。

我们与奥利弗（Oliver）坐下来，讨论针对医学中的RNA，当前技术，RNAMIGOS2的问题以及团队发现的含义。

您的研究解决了什么问题/问题？

我们的研究解决了发现针对RNA的小分子药物的挑战，这些药物是RNA，这是一种有希望的医学领域尚未得到充实的前沿。虽然大多数药物靶向蛋白质，但只有一小部分的RNA被用于编码蛋白质的小部分，尽管RNA在癌症和病毒感染等疾病中的关键作用。

传统的药物筛查方法，例如分子对接，在计算上太慢，无法有效地探索RNA的巨大潜力，从而限制了该领域的进展。

您的研究方法有什么独特之处？

我们开发了RNAMIGOS2，这是一种深入学习工具，与传统的对接相比，基于物理学且计算上昂贵的传统对接，将RNA靶向的药物筛查加速了10,000倍。RNAMIGOS2使用了粗粒颗粒的3D RNA建模，用于训练的合成对接数据以及RNA特定的自学方法的新型组合，以克服RNA - 配体数据的稀缺性。与先前的方法不同，它在培训期间从未遇到过的体外数据进行了严格验证，证明了其现实世界的可靠性。

您的前三个发现是什么？

1. RNAMIGOS2排名活性化合物在蛋白质数据库中不同RNA靶标的最高候选者中，最高的2.8％[有关蛋白质3D结构的单个信息库，核酸，以及复杂的组件]，匹配或超过对接精度，而在几秒钟而不是小时内运行。
2. 我们的工具通过迅速提出有希望的化合物以进一步验证来协同与更细粒的对接软件协同作用。通过混合方法，我们提高了所有测试RNA的发现效率。
3. 在盲试验中，RNAMIGOS2在几分钟内筛选了20,000种化合物，与来自体外微阵列的看不见的RNA核糖开关。它达到了最高1％的活性分子的2.93倍富集，并提高了与对接获得的击球的多样性。

您希望在短期内通过研究结果实现什么？

我们希望rnamigos2，作为开源工具免费提供，将改变早期RNA药物发现。通过使研究人员能够快速筛选大型复合文库并查明有希望的候选人，它可以在未来几年内简化实验室测试并加速用于临床试验的RNA靶向疗法。

这项研究可能导致的最高翻译愿望是什么？

我们的长期视野是将RNA作为主要药物靶标，彻底改变对复杂疾病的治疗。我们渴望看到Rnamigos2为癌症，遗传疾病和病毒感染其中RNA的调节作用是在未来十年中可能扩大可毒的空间并提高精确药物的关键。

谁或什么使您的研究有所不同？

我们的团队合并了RNA生物学，深度学习和化学信息学专业知识，而这种多样化的合作是我们成功的骨干。诸如蛋白质数据库和Chembl数据库之类的公共资源以及RDOCK等工具提供了关键的数据和基准。增量步骤，例如完善RNA结构的2.5D图表和调整神经网络设计，稳步建立了我们的突破。

这项研究将带您接下来？

作为基于结构的RNA药物发现的最先进，Rnamigos2为进一步的创新奠定了基础。我将努力将其与具有绑定站点的预测工具集成在一起，以识别基因组水平的RNA目标，并与实验组建立伙伴关系以进行更深入的验证。借助我们的开源代码，数据集和模型权重，全球研究人员可以提高其准确性，将其应用于新的RNA家族，并推动下一波RNA Therapeutics。