人工智能模型可预测革兰氏阴性血液感染的抗性

革兰氏阴性血液感染（GN-BSI）的正确经验抗生素疗法由于对发病率和死亡率的高影响而至关重要^{1，，，，2}。不仅患者的潜在疾病和临床严重程度，而且局部流行病学和抗生素耐药性率也是选择适当的经验疗法的里程碑^{3，，，，4}。如果更广泛的抗生素光谱在抗生素覆盖范围方面提供了更多保证，则最狭窄的抗菌光谱提供了更多的机会，可以减少与抗生素滥用相关的抗性和/或不良事件的压力和出现的机会⁵。

几项旨在预测GN-BSI患者的多药耐药性的研究，以指导临床医生正确的经验疗法选择，即使他们通常处理单一的抗药性类型或机制^{6，，，，7，，，，8}。在最近的研究中，越来越多的关注被驱动到找到防毒模型的最佳时间窗口^{9，，，，10}。根据本地实验室工作流程，可以在不同的窗口（例如革兰氏染色阶段或早期物种识别）中使用预测模型，或者没有快速检测基因型机制¹¹。当前，MALDI-TOF是用于快速鉴定阳性血液培养物病原体的最常见方法之一¹²。

Our study aims to develop an artificial intelligence (AI) model able to predict a microorganism’s susceptibility to different antibiotic classes (i.e., fluoroquinolones, 3rd generation cephalosporins, beta-lactam/beta-lactamase inhibitors, and carbapenems), in patients with a Gram-negative bloodstream infection identified at species level using the MALDI-TOF species identification 系统。基于MALDI的系统是根据我们实验室的微生物BSI工作流程进行选择的，以提高我们的预测模型的特异性。

人口的特征

在研究期间，我们的队列中发生了4497 GN-BSI。在符合排除标准的1945年发作之后，包括2552名患者进行分析（补充图。1）。表中显示了种群和微生物的基线特征1和2， 分别。

多元逻辑回归的系数

多变量逻辑回归中使用的变量的系数已在图2中计算并报告。1（提到整个数据集）和补充图。2（仅限于肠杆菌）。直肠拭子阳性是抗生素耐药性的强预测因子，特别是对于碳青霉烯电阻（C-R），氟喹诺酮耐药性（FQ-R）和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药性（BL/BLI-R）。之中肠杆菌，，，，克雷伯氏菌肺炎与所有类型的抗生素耐药性有关。反过来，大肠杆菌和proteusspp。可以强烈预测碳青霉烯的敏感性。

每个面板显示了在外部交叉验证的10个迭代中，每个面板都显示了10个最大系数（在模块中，与电阻相关的阳性值，以红色表示，绿色为绿色）。四种抗生素耐药性中的每一个都有一个面板。每个系数的蓝色误差线代表其在10个交叉验证迭代中的标准偏差值。

模型验证的结果如图2所示。2。该模型在预测AUROC约0.921±0.013的碳青霉烯电阻方面表现出了最佳性能。随后，BL/BLI抗性，第三代头孢菌素（3GC）和FQ抗性在0.786±0.033，0.737±0.022，0.732，0.732±0.732±0.732±±0.0.029中显示出准确的预测。也对肠杆菌子集；结果在补充图中报道。3。

每个面板显示在外部交叉验证的10个迭代中的平均行范围化混淆矩阵。每种抗生素耐药性报告了加权F1分数，MATTHEWS相关系数和接收器操作特征曲线（AUROC）下面积的平均值；相关的不确定性是指标在上述10个迭代中的标准偏差。

在补充无花果中报道了极端梯度提升分类器和多层感知器的详细性能。4和5。

抗性类别迭代的平均F1得分为0.626、0.639、0.560和0.606，而易感类别的平均F1得分分别为0.889、0.690、0.797、0.797、0.727，用于Carbapenem，Fluorooroquinolone，bl/bl/bli，Bli，Bli和3GC耐药。每种抗生素类别的虚假遗漏率分别为0.035、0.341、0.156和0.262，碳碳，氟喹诺酮，BL/BLI和3GC耐药性分别为0.035、0.341、0.156和0.262。

已开发的管道已被提供（https://github.com/ettorerocchi/respredai），以及用于在其他数据集上运行相同工作流程的文档，以说明本地流行病学和临床特征。

使用大量的成人住院医师患者数据库，对AI模型进行了训练和培训，以预测对四种最常用的抗生素类别中每一个的耐药性或敏感性（即氟喹诺酮类药物，3个，3^路从病原体鉴定开始的头孢菌素，BL/BLI和碳青霉烯。采用惩罚方法，我们的模型适用于许多变量训练，从而减少过度拟合并降低共线性的效果。它在10次迭代（由于10倍外交叉验证）上得到了验证，因此相对于训练和测试之间的数据分裂是可靠的。该模型经过训练，平衡了基于类频率的每个结果类别（电阻和敏感性）的重量，因此在预测代表性不足的类别中，它也可以更有效。

我们认为我们的模型在临床实践中可能很有用，可以改善GN-BSI患者的治疗管理和结果。实际上，在一项大量研究中，从绘制BCS进行适当的抗生素疗法> 12 h与死亡率的显着增加有关¹³。通常，在阳性BC上使用MALDI-TOF，在大量患者中收集BC后的12小时内可用病原体鉴定。因此，我们的模型在可用的MALDI-TOF的医院中可能很有用，可以预测物种鉴定以及开始或修改经验治疗的耐药性模式。它也可能与使用GN-BSI患者的基因型耐药性数据的快速诊断测定法相互补¹⁴。实际上，GN细菌的基因型抗体图具有多种局限性，因为（i）它不能解释给定耐药基因的差异表达或渗透性，这可能导致抗药性高估。（ii）由于广泛的抗药性决定因素主要是在非发酵菌株中，基因型和表型之间的潜在差异，主要是铜绿假单胞菌;（iii）潜在的非目标机制；（iv）费用¹⁵。因此，在耐药性或抗生素管理目的的情况下，在耐药性的环境中应用AI模型。此外，即使在临床微生物学家，传染病顾问和/或抗菌管理人员的中心，AI模型的应用也可能是可行的。¹⁶。

在我们的模型中，接受了更高的敏感性而不是特异性，以预测对抗生素类别的抗性。这意味着我们获得了很高的负预测值，因此很少有错误的遗漏速率，尤其是对于碳青霉烯电阻。这种选择最大程度地减少了早期阶段不适当的抗生素治疗的可能性。另一方面，从管理的角度来看，至少在经验阶段，它可能会导致不必要的更广泛的抗生素使用。为了避免抗生素滥用，强烈建议使用表型抗体图，请立即迅速降级¹⁷。

我们的研究有一些局限性。单中心设计可能是我们结果概括的限制。在研究期间，对所述队列训练的模型可能受到局部流行病学和患者病例混合的影响。为了解决这一限制，我们提供了开发的管道，以在任何中心进行培训和测试，以正确捕获地理，流行病学和临床差异，我们希望在不同地区的医院找到。

总而言之，我们的AI模型是一种有前途的工具，能够在早期的临床决策过程中支持临床医生，将革兰氏阴性的MALDI-TOF物种鉴定与很少有显着的人口统计学，临床和微生物变量相结合，以返回有关患者对主要抗生素的潜在抗药性的快速信息，使其与GN-BSI患者进行抗性。为了进一步提高其在不同环境中的表现并验证其临床实用性，需要前瞻性多中心研究。

从2013年1月1日至2019年12月31日，对所有连续住院并被诊断出患有GN-BSI的连续成年患者的观察队列研究。

该研究是根据赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南进行的，并得到当地伦理委员会的批准（第894/2021/OSS/AOUBO）。与Comitato Etetico地区Vasta Emilia Centro地区Emilia-Romagna（CE-AVEC）获得了研究伦理委员会的批准。在入学前获得了知情同意。

数据源和预测变量

使用局部微生物学登记处对患者进行入学率。临床图表和医院电子记录是数据源。使用母校鞋带 - 博洛尼亚大学托管的专用REDCAP电子案例报告表（ECRF）收集数据¹⁸。

主要终点是对四种不同抗生素类别的抗生素耐药性，包括FQ-R，3GC-R，BL/BLI-R和C-R。β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂包括阿莫西林/克拉维烷酸盐和哌拉西林/tazobactam用于肠杆菌，仅适用于哌拉西林/tazobactam假单胞菌spp。

暴露变量包括人口统计学（即年龄，性别），糖尿病（简单疾病或最终器官疾病），充血性心力衰竭，痴呆症，慢性阻塞性肺病（COPD），慢性肾脏疾病（CKD），肝病，固体有机肿瘤，固体有机肿瘤（局部或转移），根据comorbidities contex consex consex Indectity指数¹⁹，存在免疫抑制疾病（造血细胞移植，中性粒细胞，固体器官移植，HIV，皮质类固醇疗法），住院时间（LOS），从住院到医院BSI，BSI收购来源（医院或社区获得），以及内科医学，内部医学，内部医学，Interive。根据美国疾病控制和预防标准定义的BSI来源²⁰也已注册。如果不鉴定感染来源，BSI被定义为主要。有关微生物菌株的数据总结为肠杆菌（（克莱伯斯拉spp，大肠杆菌，，，，肠杆菌spp。）和非发酵革兰氏（NF-gn）（NF-gn）（NF-GN）（假单胞菌spp。，扫视杆菌spp）。我们还记录了BSI发作的直肠拭子定殖。变量之间的相关热图显示在补充图中。6a，b。

数据分析

分析是在使用Scikit-Learn Python软件包开发的机器学习框架内进行的。这里提出的问题属于分类任务类别，因为目的是预测给定病原体对四个评估临床和人口特征的抗生素家族的抗性或敏感性。多变量逻辑分类器已用于此目的，因为它代表了用于二进制分类的良好校准模型。已经进行了比较分析，以评估极端梯度提升分类器，多层感知器和逻辑回归中的最预测模型。尽管每个模型都产生了强大且一致的性能，但在本研究中选择了逻辑回归模型，这不仅是因为其可解释性（尤其是与黑匣子模型作为多层感知器相比），尤其是因为它在预测四种抗生素的抗性类别方面具有较高的准确性。机器学习工作流程由一个与REST（OVR）框架组成，该框架允许训练多变量的Logistic分类器，从而学会将每种病原体分类为四个抗生素类别的抗性或易感性。该模型在嵌套交叉验证（CV）中进行了训练，以避免过度拟合并确保更强大的结果。5倍内部简历的目的是微调逻辑回归的超参数，即惩罚的类型（在没有惩罚，拉索，山脊和弹性网中）和惩罚因素（请参阅补充表1）。10倍外CV评估了模型对训练和测试分裂的鲁棒性，因为在测试集（对应于数据集的10％）上计算了验证指标的每个不同拆分）。补充图中列出了嵌套的CV工作流程的草图。7。

在训练模型之前，需要一个预处理步骤；特别是，在单次编码以获得数据集中所有分类变量的虚拟变量之后，两个连续变量，即患者的住院年龄和住院时间，通过标准化进行了特征扩展的过程。

如上所述，除非非含量模型外，还考虑了不同的正则化技术：L1惩罚（Lasso），L2惩罚（Ridge）（Ridge）和两者之间的平衡混合物（弹性网络）。

训练后，使用三个指标验证了模型：接收器操作曲线（AUROC），加权F1得分和Matthews相关系数是验证二进制分类器时最常见的选择（尤其是数据集包含不平衡类），因为它们各自提供了对模型性能的不同洞察力。

如上所述，这项工作考虑了四种抗生素类。机器学习框架的第一步是在嵌套的交叉验证框架内独立训练这些类别的逻辑回归。更具体地说，对于每个抗生素类别，数据分为外部CV的10倍。内部简历是5倍。

因此，对于每个抗生素类别，获得了三个考虑的指标中的每个值的10个值（外部CV的每个迭代），从而确定了10个迭代中指标的可变性度量（标准偏差）。

一旦训练了模型，就提取了每个功能的系数，以查看每个变量对模型结果的影响。由于每个逻辑回归经过10次训练（对于10倍CV），因此每个功能都与10个系数相关联，这些系数已使用其平均值和标准偏差进行了汇总。

最后，我们评估了我们模型的阳性预测值（PPV）和负预测值（NPV），特别是每个抗生素类别的假遗漏率（用于），定义为定义为1 -NPV，这更准确地代表了当时是易于抗拒的病原体的风险²¹。

这些作者同样做出了贡献：塞西莉亚·邦齐蒂（Cecilia Bonazzetti），埃托尔·罗基（Ettore Rocchi），爱丽丝·托希（Alice Toschi）。

1. 这些作者共同监督这项工作：Pierluigi Viale，Gastone Castellani，Maddalena Giannella。

2. 作者和隶属关系

博洛尼亚大学博洛尼亚大学医学和外科科学系，意大利博洛尼亚大学

1. Cecilia Bonazzetti，埃托尔·罗基（Ettore Rocchi），尼古拉斯·里卡多·德鲁斯（Nicolas Riccardo derus），克劳迪娅·萨拉（Claudia Sala）

   IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna，意大利博洛尼亚的IRCCS Azienda opedaliero-Universitaria综合风险管理部传染病部门

2. Cecilia Bonazzetti，Alice Toschi，Renato Pascale，Matteo Rinaldi，caterina Campoli，Zeno Adrien Igor Pasquini

   IRCCS Azienda opedaliero-Universitaria di Bologna，意大利博洛尼亚

3. Ettore Rocchi，尼古拉斯·里卡多·德鲁斯（Nicolas Riccardo Derus）

   临床药理学部门，IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna，40138，意大利博洛尼亚

4. Milo Gatti

   母体医学和外科科学系微生物学部分

5. 西蒙妮·安布雷蒂（Simone Ambretti）

   微生物学部，IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna，意大利博洛尼亚西蒙妮·安布雷蒂（Simone Ambretti）

6. 贡献

   C.B.，E.R.，A.T.，M.G。

和P.V.

设计了研究。E.R.，N.R.D.，C.S。和G.C.负责统计分析。C.B.，A.T.，R.P.，M.R.，C.C.，Z.A.I.P.，B.T.，A.A.，M.G。S.A.有助于患者入学，数据收集和解释。C.B.，E.R。和A.T.提出了手稿的初步草案，该草案由P.V.，G.C。进行了严格审查。和M.G.所有作者都批准了手稿的最终版本。

相应的作者

对应Maddalena Giannella。

竞争利益

作者没有宣布竞争利益。

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