超越折叠：机器学习设计本质上无序的蛋白质
作者：Savannah Wiegel
几十年来，科学家一直依靠结构来了解蛋白质的功能。AlphaFold 等工具彻底改变了研究人员预测和设计折叠蛋白质的方式，允许对新的疗法和酶进行建模计算机模拟。但是当蛋白质根本不折叠时会发生什么？近 30% 的人类蛋白质组由变形的本质无序蛋白质 (IDP) 组成，这些蛋白质拒绝形成稳定的结构，并且仍然超出基于人工智能的预测工具的范围。
现在，哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院 (SEAS) 和西北大学的研究人员开发出了一种新方法，可以为这种生物混乱带来秩序。他们基于物理的机器学习框架可以设计具有自定义属性的 IDP，为更深入地了解其生物学作用和潜在的治疗用途铺平道路。该研究的标题为—本质无序蛋白质的序列-整体-功能关系的广义设计, –发表于自然计算科学。
与依赖 3D 结构模板的传统蛋白质设计方法不同，这种新方法包含无序性。“我们要么需要提出更好的人工智能模型，要么，我们需要想出一种方法来实际应用这些物理模型，这样你不仅可以获得良好的预测，而且还可以免费获得物理知识，”西北大学化学与生物工程高级作者兼助理教授 Krishna Shrinivas 博士说。
该方法的核心是自动微分，这是一种借用深度学习的数学技术，允许计算机自动计算导数。应用于此处，该算法对分子动力学模拟执行基于梯度的优化，以识别表现出所需整体行为的氨基酸序列。
研究人员将该过程与强大的氨基酸序列搜索引擎进行了比较。通过迭代模拟和调整序列，该框架无需依赖大量实验数据集，就能了解单个氨基酸的变化如何影响蛋白质的整体行为。“我们不想通过获取大量数据并训练机器学习模型来设计蛋白质，”SEAS 研究生兼共同主要作者 Ryan Krueger 说道。“我们希望利用现有的、足够准确的模拟，以便能够在这些模拟的水平上设计蛋白质。”
利用这个框架，该团队成功设计了无序蛋白质，它们充当分子环、连接体和环境传感器，能够响应盐、温度或磷酸化变化。这些行为反映了 IDP 在细胞中的功能——充当调节信号传导和组装的灵活连接器或开关。
通过将机器学习与物理模拟相融合，该方法回避了纯粹数据驱动模型的局限性，为设计打破结构惯例的蛋白质提供了一个通用的框架。正如 Shrinivas 及其同事指出的那样，未来的工作可能会将这种方法扩展到其他复杂的生物分子，包括 RNA 和 DNA，其中灵活性驱动着生物功能。
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