用于个性化癌症疫苗的AI驱动管道开发

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伦杜癌症研究所的科学家们开发了一个完整的计算流程，从头到尾整合了肿瘤的多种分子和基因分析以及T细胞的特定分子靶点，并利用人工智能算法将其输出用于设计针对患者的个性化癌症疫苗。

该计算套件NeoDisc的设计、验证和比较评估是详细的当前期的自然生物科技由Florian Huber领导的一篇论文中米迦尔·巴斯纳-斯特恩伯格拉绍德封分部的路德维希癌症研究所分支

“NeoDisc提供了对肿瘤免疫生物学的独特见解，以及它们如何逃避免疫系统细胞毒性T细胞攻击的机制，”Bassani-Sternberg表示。“这些见解对于设计个性化免疫疗法极为宝贵，在NeoDisc核心的分析和计算流程已经在洛桑用于个性化的癌症疫苗和过继性细胞疗法的临床试验。”

许多癌症类型携带有多个随机突变，这些突变应该使癌细胞更容易被免疫系统识别。这些突变会产生异常蛋白质，细胞（即使是癌细胞）会被编程将这些蛋白质切割成短片段——称为肽——并“呈现”为抗原，以邀请巡逻的T细胞发起攻击。

这些“新抗原”的巨大多样性是患者对免疫疗法反应各异的原因之一。另一方面，新抗原可以被利用来开发疫苗和其他类型的免疫疗法，以针对每位患者的肿瘤进行独特治疗。这种个性化的治疗方法目前正在世界各地的研究人员中开发。

这样的努力在技术上具有挑战性，因为并非所有的新抗原都会被某个患者的T细胞识别，即使一些新抗原能够被识别，也可能无法引发足够强烈的T细胞攻击。因此，设计个性化疫苗和细胞疗法的一种方法是识别最有可能引发强烈T细胞攻击的新抗原。

这需要对生成潜在新抗原的突变进行复杂的大型分析，将这些新抗原呈递给T细胞的分子框架（称为HLA分子）以及使T细胞受体能够识别的分子特征。巴斯尼-施特恩伯格是这一领域的先驱之一，这是一个结合了大规模生化和计算分析的高科技领域，被称为“免疫肽组学”。

个性化免疫治疗的设计也受益于对肿瘤和代表患者健康基因组的血液细胞进行基因组分析，大规模的基因表达分析即“转录组学”，以及使用质谱技术对所谓的免疫肽组进行敏感分析。然而至今为止，这些强大的技术从未被整合到单一的计算管道中以预测哪些新抗原应被用作疫苗或用于个性化的免疫治疗。

除此之外，新抗原并不是可用于免疫治疗靶向的唯一类型的抗原。癌细胞还会错误地表达一些通常不编码蛋白质的非编码DNA片段、仅在发育过程中正常表达的基因、其他异常表达的基因产物以及病毒诱发肿瘤中的病毒抗原——所有这些都可能引发免疫系统的攻击。

“NeoDisc 可以检测所有这些特定类型的肿瘤特异性抗原以及新抗原，应用机器学习和基于规则的算法来优先筛选最有可能引发 T 细胞反应的抗原，然后利用这些信息为相关患者设计个性化癌症疫苗，”Huber 说道。

NeoDisc 还会对检测到的潜在抗原进行排序，并生成肿瘤内癌细胞异质性的可视化图。

值得注意的是，NeoDisc 还可以检测抗原呈递机制中的潜在缺陷，向疫苗设计者和临床医生发出警告，指出肿瘤中一种可能导致免疫治疗效果降低的免疫逃逸关键机制。”Bassani-Sternberg 表示。“这可以帮助他们选择那些可能从个性化免疫治疗中受益的患者参加临床研究，这一能力对于优化患者护理也非常重要。”

研究人员在其研究中还表明，NeoDisc提供的有效癌症抗原选择比目前用于此目的的其他计算工具更准确，这些抗原则是用于疫苗和适应性细胞疗法的。

为了进一步提高NeoDisc的准确性，研究人员将继续向其提供来自各种肿瘤的数据，并将额外的机器学习算法整合到软件套件中，以推进其训练并提升其预测准确性。

参考：Huber F, Arnaud M, Stevenson BJ, 等。一种全面的蛋白质组学管道用于新抗原发现，以推进个性化癌症免疫治疗。自然生物技术杂志. 2024. doi:10.1038/s41587-024-02420-y

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