抗生素耐药性是日益严重的公共卫生问题世界各地。当细菌喜欢大肠杆菌抗生素不再产生反应,感染变得更难治疗。
为了开发新的抗生素,研究人员通常识别基因使细菌产生耐药性。通过实验室实验,他们观察细菌如何对不同的抗生素做出反应,并寻找耐药菌株基因构成的突变,使它们能够生存。
虽然有效,但此方法可能非常耗时且可能并不总是全面了解细菌如何产生耐药性。例如,不涉及突变的基因工作方式的变化仍然会影响耐药性。细菌之间还可以交换耐药基因,如果仅关注单个菌株内的突变,可能无法检测到这种情况。
我的同事和我 开发了一种新方法识别大肠杆菌通过计算机建模,我们可以设计出新的化合物来阻断这些基因,并使现有的治疗方法更加有效。
识别阻力
为了预测哪些基因会导致耐药性,我们分析了各种基因组大肠杆菌应变至识别遗传模式和标记与抵抗力有关。然后,我们使用基于现有数据训练的机器学习算法来突出显示耐药菌株之间共享的可能导致耐药性的新基因或突变。
鉴定出抗性基因后,我们设计的抑制剂专门针对并阻断这些基因产生的蛋白质。通过分析这些基因编码的蛋白质的结构,我们能够优化我们的抑制剂以与这些特定蛋白质强烈结合。
到减少可能性由于细菌会进化出对这些抑制剂的抵抗力,我们针对其基因组中编码对其生存至关重要的蛋白质的区域进行了研究。通过干扰细菌执行重要功能的方式,它们使它们更难以开发补偿机制。我们还优先考虑与现有抗生素作用不同的化合物,以尽量减少交叉耐药性。
最后,我们测试了我们的抑制剂如何有效地克服抗生素耐药性大肠杆菌。我们使用计算机模拟来评估随着时间的推移,多种抑制剂与靶蛋白结合的强度。一种名为橙皮苷的抑制剂能够与这三个基因强烈结合。大肠杆菌参与我们发现的耐药性,这表明它可能有助于对抗抗生素耐药菌株。
全球威胁
世界卫生组织将抗菌药物耐药性列为全球健康十大威胁之一。2019年,细菌抗生素耐药性杀死了估计有495万人全世界。
通过针对对现有药物产生耐药性的特定基因,我们的方法可能会导致针对具有挑战性的细菌感染的治疗方法,这种治疗方法不仅更有效,而且不太可能导致进一步的耐药性。它还可以帮助研究人员及时了解细菌威胁的演变。
我们的预测方法可以适应其他细菌菌株,从而实现更个性化的治疗策略。未来,医生可能会根据引起感染的细菌的特定基因组成来定制抗生素治疗方案,从而可能带来更好的结果。
随着全球抗生素耐药性持续上升,我们的研究结果可能为应对这一威胁提供重要工具。在我们的方法应用于临床之前,还需要进一步的开发。但通过保持细菌进化的领先地位,靶向抑制剂可以帮助保持现有抗生素的功效并减少耐药菌株的传播。