罕见的脑细胞为衰老和恢复活力提供线索 - 神经科学新闻

一项研究揭示了脑细胞相互作用如何影响衰老，表明稀有细胞类型会加速或减缓大脑衰老。神经干细胞可以使邻近细胞恢复活力，而 T 细胞则通过炎症促进衰老。研究人员使用先进的人工智能工具和空间单细胞图谱来绘制小鼠整个生命周期中的细胞相互作用。

这项工作揭示了增强神经干细胞等干预措施如何对抗神经退行性变。通过了解这些细胞动力学，科学家可以探索量身定制的疗法来延缓衰老并促进大脑恢复能力。这些发现还提供了对阿尔茨海默病等疾病的见解，强调了细胞间相互作用的重要性。

主要事实：

• 回春作用：神经干细胞创造了一个支持性环境，可以使附近的细胞（甚至是其谱系之外的细胞）恢复活力。
• 老化影响：T 细胞通过促炎信号，尤其是干扰素-γ 加速大脑衰老。
• 创新工具：研究人员使用空间转录组图谱和机器学习模型在细胞水平上研究大脑衰老。

来源：斯坦福大学

就像茂盛森林中的植物一样，大脑中的某些细胞创造了一个培育环境，增强了邻居的健康和恢复能力，而另一些细胞则加剧了压力和损害，类似于生态系统中的有毒杂草。

一项新研究发表于 自然2024 年 12 月 18 日，揭示了这些在整个生命周期中发生的相互作用。它表明局部细胞相互作用可能会对大脑衰老产生深远的影响，并为我们如何减缓甚至逆转这一过程提供了新的见解。

“令我们兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞具有促衰老作用，而另一些细胞似乎对邻近细胞具有返老还童的作用，”斯坦福大学米歇尔和蒂莫西·巴拉克特教授 Anne Brunet 说道。遗传学系和这项新研究的高级研究员。

具体来说，布鲁内特说，“我们惊讶地发现，我们已经研究了很长时间的神经干细胞对周围的细胞具有恢复活力的作用。未来，我们希望了解神经干细胞在为大脑恢复能力提供有益环境方面的作用。”

Brunet 与斯坦福大学生物医学数据科学副教授 James Zou 合作进行了这项研究，该研究由研究生 Eric Sun 牵头。

布鲁内特的实验室是脑衰老和神经干细胞生物学领域的领导者，提供了生物学专业知识和实验框架。邹的团队带来了尖端的人工智能技术来分析数据，而拥有物理和定量分析背景的孙宇晨则充当了这两个世界之间的桥梁。

该研究得到了斯坦福大学吴仔神经科学研究所奈特大脑弹性倡议的催化剂奖的支持。

这些发现开辟了新的研究途径，包括研究运动和重新编程因素等恢复活力的干预措施如何通过增强大脑的自然弹性和修复机制来促进大脑健康。这些见解可能会提出对抗神经退行性变和认知能力下降的新策略。

这些发现还可能帮助科学家了解阿尔茨海默病等疾病如何改变细胞相互作用的方式并导致大脑衰老。

使大脑衰老和恢复活力的细胞

研究小组着手解决一个基本问题：在衰老过程中，原生环境中的细胞如何相互影响？

之前的研究主要集中在孤立的单个细胞上，忽视了它们的“邻居”以及它们周围的细胞的关键背景。

通过保存和分析这些空间关系，研究小组旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否会促进或减轻大脑的衰老。

他们的调查揭示了一个惊人的发现：在研究人员发现的 18 种不同细胞类型中，两种罕见的细胞类型对附近的细胞具有强大但相反的影响。

T 细胞是渗透衰老大脑的免疫细胞，对邻近细胞具有明显的促炎、促衰老作用，这可能是由干扰素-γ（一种驱动炎症的信号分子）驱动的。

另一方面，他们发现神经干细胞虽然罕见，但即使对神经谱系以外的附近细胞也表现出强大的恢复活力的作用。

在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为大脑中的主要细胞类型；在成人中，它们还可以产生新的神经元，对于神经系统的维护和修复很重要。

除了产生健康新神经元的公认能力之外，新研究表明神经干细胞可能有助于为脑细胞创造一个支持性环境。

邹说，这些发现很重要，因为它们强调了细胞相互作用（而不仅仅是单个细胞的内在特性）如何影响衰老过程。

构建地图和模型

这项研究的核心是研究团队的三项关键创新：小鼠大脑整个生命周期中基因活动的空间单细胞图谱和两种先进的计算工具，每种工具对于拼凑细胞随着年龄的增长如何相互影响至关重要。

为了绘制大脑复杂区域的图谱，研究人员创建了小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，捕获了生命 20 个阶段（相当于人类 20 至 95 岁）的 230 万个细胞的基因表达数据。

与将大脑等复杂组织分离成许多互不相连的细胞集合的传统方法不同，这种实验方法保留了细胞之间的空间关系，使研究小组能够研究它们的空间邻近性如何影响衰老。

该地图集为第一个计算工具——空间老化时钟——奠定了基础。这些时钟是机器学习模型，旨在根据单个细胞的基因表达来预测其生物年龄。

“我们第一次可以使用衰老时钟作为发现新生物学的工具，”孙说，而不仅仅是用它们来估计生物年龄。

第二个工具是使用图神经网络构建的，提供了一种强大的方法来模拟这些细胞间的相互作用。通过创建一种计算机大脑，研究人员可以模拟添加、删除或改变特定细胞类型时会发生什么。这使他们能够探索几乎不可能在活体大脑中进行测试的潜在干预措施。

“这种计算工具使我们能够模拟当我们扰乱大脑中的单个细胞时会发生什么，这是我们无法真正进行大规模实验测试的，”Zou 说。

为了确保更广泛的科学界能够以他们的发现为基础，Sun 公开了他们的工具和代码，为研究各种组织和生物体之间的细胞相互作用提供了宝贵的资源。

影响和未来方向

该研究提供了对衰老驱动因素的重要见解，以及有助于恢复衰老大脑的弹性和活力的恢复因素。

“不同的细胞对恢复活力干预措施的反应不同，”Brunet 解释道。

– 大脑衰老异常复杂，因此未来的治疗方法不仅需要针对组织进行调整，还需要针对这些组织内的特定细胞类型进行调整。 –

通过展示空间环境和接近度如何影响细胞衰老，该研究建立在关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中的作用的长期理论的基础上。展望未来，该团队希望从观察转向因果关系。

“如果我们阻止 T 细胞释放促衰老因子或增强神经干细胞的作用，随着时间的推移，这会如何改变组织？”Brunet 问道。

虽然该研究主要针对小鼠，但该团队还希望将他们的方法扩展到人体组织。“我们正在努力使这些工具广泛适用于其他组织和生物过程，”Sun 补充道。

资金

该研究得到了斯坦福大学吴仔神经科学研究所的奈特大脑弹性计划、斯坦福奈特-轩尼诗学者计划、美国国立卫生研究院（P01AG036695、R01AG071711）、国家科学基金会（研究生研究奖学金、职业奖 1942926)，P.D.索罗斯新美国人奖学金、硅谷基金会、陈·扎克伯格生物中心 - 旧金山调查员计划、陈·扎克伯格倡议、银河系研究基金会、西蒙斯基金会以及 M. 和 T. Barakett 的慷慨捐赠。

利益竞争

Brunet 是 Calico 的科学顾问委员会成员。

关于遗传学和神经科学研究新闻

作者：尼古拉斯·韦勒
来源：斯坦福大学
接触：尼古拉斯·韦勒 — 斯坦福大学
图像：该图像来自《神经科学新闻》

原创研究：开放访问。
—空间转录组时钟揭示大脑衰老中的细胞邻近效应— Anne Brunet 等人。自然

抽象的

空间转录组时钟揭示大脑衰老中的细胞邻近效应

老年与认知功能下降和神经退行性疾病风险增加有关。大脑衰老是复杂的，并伴随着许多细胞变化。

此外，衰老细胞对邻近细胞的影响以及这如何导致组织衰退尚不清楚。更一般地说，系统地解决衰老组织中这一问题的工具尚未开发出来。

在这里，我们生成了一个空间分辨的单细胞转录组大脑图谱，其中包含来自成人一生中 20 个不同年龄的 420 万个细胞，并涉及两种恢复活力的干预措施（运动和部分重编程）。

我们建立了空间衰老时钟，即在该空间转录组学图谱上训练的机器学习模型，以识别衰老、复兴和疾病的空间和细胞类型特异性转录组指纹，包括稀有细胞类型。

利用空间衰老时钟和深度学习，我们发现随着年龄的增长，T 细胞越来越多地渗透到大脑中，对邻近细胞具有明显的促衰老邻近效应。令人惊讶的是，神经干细胞对邻近细胞具有强烈的促再生邻近效应。

我们还确定了 T 细胞的促衰老作用和神经干细胞对其邻近细胞的促再生作用的潜在介质。这些结果表明，稀有细胞类型可以对其邻居产生强大的影响，并且可以作为对抗组织衰老的目标。

空间衰老时钟是研究空间背景下细胞间相互作用的有用工具，并且应该可以对衰老和疾病干预措施的功效进行可扩展的评估。