人工智能有助于发现潜在的青光眼候选药物

青光眼是一种进行性眼部疾病，其特征是眼内液体积聚，导致高眼压。到 2040 年，预计全球将有 1.118 亿人受到青光眼的影响，如果不及时治疗，可能会导致失明。目前，有治疗高眼压症的方法，但治疗青光眼的方法仍然难以实现。

视网膜神经节细胞（RGC）对于将视觉信号从眼睛传输到大脑至关重要，它们的退化会导致视神经损伤，这是青光眼的一个标志。近年来，科学家们致力于开发能够拯救RGC并恢复视神经通路的神经保护药物。

坏死性凋亡，一种负责程序化的途径细胞死亡，在 RGC 损失中起着重要作用。与其他形式的细胞死亡不同，坏死性凋亡具有细胞凋亡（自然细胞分解）和坏死（损伤相关的细胞损伤）的特征。受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3) 是一种关键信号分子，已知在坏死性凋亡中发挥关键作用，使其成为治疗干预的有希望的目标。

为了确定潜在的 RIPK3 抑制剂，来自中国不同研究机构和医疗中心的研究团队聚集在一起进行了一项研究人工智能(AI)驱动的药物筛选技术并鉴定RIPK3的潜在目标化合物。该研究由澳门科技大学高元旭博士和广州国家实验室张康教授领导，出现在中华医学杂志。

“人工智能为以下领域提供了可靠的工具和方法：药物发现，例如虚拟筛选、定量构效关系建模和从头药物设计，”高博士说。

该团队利用先进的人工智能模型，包括大型语言模型和图神经网络模型，来识别 RIPK3 靶向分子。尽管“针对 RIPK3 的小分子化合物”命令在与 ChatGPT 3.5 的多次接触中都是相同的，但该团队还是获得了人工智能生成的随机列表。该团队还使用了包括 DynamicBind 在内的多种 AI 模型来预测药物-RIPK3 亲和力和相互作用模式。

还使用分子动力学模拟以及分子吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 的计算机分析进行复杂构象预测。为了验证这些发现，研究小组进行了生物学实验，包括细胞活力测定、免疫荧光、组织学分析和蛋白质定量。

利用 AI，研究小组确定 HG9-91-01、dabrafenib、AZD5423、GSK840 和 HS-1371 是可以有效靶向 RIPK3 的最有效的小分子化合物。根据亲和力评分预测模型，HG9-91-01被认为是靶向RIPK3的最有希望的候选者。HG9-91-01 的适用性通过分子模拟得到证实，表明与其他选择相比，它与 RIPK3 形成了更稳定的复合物。根据 ADMET 预测，该化合物在安全性和药物相关测试中也表现出良好的结果。

该化合物的功效通过实验室实验得到验证。在模拟视神经损伤的体外模型中，与其他候选者相比，暴露于氧糖剥夺（OGD）的 RGC 在接受 HG9-91-01 治疗时表现出更高的存活率。该化合物还减少了 Gasdermin D (GSDMD) 阳性细胞的存在，这是细胞焦亡的标志物，是一种炎症细胞死亡。

Kang 教授强调了这项研究的一个有趣的方面，“尽管许多研究都集中在用于治疗急性高眼压 (AOH) 的抗凋亡、抗坏死性凋亡和抗焦亡药物上，但针对全凋亡的策略，包括细胞-细胞细胞死亡的通讯和级联反应很少被提及，在这项研究中，我们研究了针对 RIPK3 预防 RGC 死亡的潜在药物治疗，并探讨了它们在预防 PANoptosis 中的作用。”

涉及小鼠模型的体内实验也显示出积极的结果。视网膜变薄通常与青光眼和眼压升高有关。然而，HG9-91-01 分子的治疗阻止了视网膜厚度的损失。它还减少了与细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡相关的信号分子的激活，表明其具有预防 PANoptosis 的潜力。

这项研究的结果为人工智能算法和传统药物筛选方法的结合提供了有趣的见解，这可能会导致逻辑和数据驱动的药物开发模型。研究药物与靶标相互作用的生物学研究需要大量的时间和资源。基于人工智能的预测模型简化并加快了这一过程。

高博士总结道：“人工智能技术可用于处理计算密集型任务，并根据复杂的多模态知识做出理性决策。但是，应谨慎解决数据隐私、透明度和偏见等可能存在的问题。”

为了确认HG9-91-01可以保护AOH患者的视网膜结构，团队计划进行进一步的验证性视网膜评估。随着人工智能驱动的突破即将到来，青光眼治疗的未来看起来比以往任何时候都更加光明。

更多信息：Xing Tu 等人，人工智能发现了一种对急性青光眼小鼠模型具有神经保护作用的 RIPK3 抑制剂，中华医学杂志（2024）。DOI：10.1097/CM9.0000000000003387

提供者：中华医学期刊出版社有限公司