概括：研究人员发现，以前被视为阿尔茨海默氏病生物标志物的基因PHGDH实际上通过破坏大脑中的基因调节来起因果作用。该团队使用AI透露，PHGDH具有与已知的酶活性无关的隐藏DNA结合函数。
这种故障触发了阿尔茨海默氏症早期的发展，为预防提供了新的目标。他们还确定了一个小分子NCT-503，该分子阻止了这种有害活性而不会影响正常的脑化学。
关键事实：
- phgdh的隐藏角色：AI揭示了PHGDH充当DNA结合破坏者，导致阿尔茨海默氏症。
- 新的治疗候选人：小分子NCT-503阻止了有害功能而不会损害正常活性。
- 有希望的结果：治疗的小鼠表现出记忆力和焦虑的改善，表明临床潜力。
来源：UCSD
一项新的研究发现，由于其先前未知的二次功能，最近被公认为阿尔茨海默氏病的生物标志物的基因实际上是原因。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员使用人工智能来帮助揭开这种阿尔茨海默氏病的奥秘，并发现了阻碍基因发光作用的潜在治疗方法。
研究小组于4月23日在《杂志》上发布了结果 细胞。一个
65岁及以上的九人中约有1人患有阿尔茨海默氏病，这是痴呆症的最常见原因。尽管某些特定的基因突变会导致阿尔茨海默氏症，但该连接仅占阿尔茨海默氏症患者的一小部分。
绝大多数患者在已知的致病基因中没有突变。取而代之的是，它们具有自发的阿尔茨海默氏症，而原因尚不清楚。
发现这些原因最终可以改善医疗服务。
不幸的是，阿尔茨海默氏病的治疗选择非常有限。研究高级作家Sheng Zhong说，这一刻的治疗反应尚不加路。
因此，郑和他的团队仔细研究了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），他们以前被认为是一种潜在的血液生物标志物，用于早期发现阿尔茨海默氏病。
在一项后续研究中，他们后来发现，pHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默氏病的大脑变化直接相关。换句话说，phgdh基因产生的蛋白质和RNA的水平越高，疾病越先进。
据中心称，此相关性已在来自不同医疗中心的多个同类群体中得到验证。
对这种可重复的相关性的吸引力，研究小组决定在这项最新研究中调查是否存在因果效应。
使用小鼠和人脑器官，研究人员发现，改变PHGDH表达的量对阿尔茨海默氏病具有结果作用：较低的水平对应于疾病的进展较小，而增加水平会导致疾病的进步。
因此，研究人员确定PHGDH确实是自发的阿尔茨海默氏病的因果基因。
为了进一步支持这一发现，研究人员在phgdh的帮助下确定了phgdh的作用：它触发了一条破坏大脑中细胞基因打开和关闭的途径。这种干扰会引起问题，例如阿尔茨海默氏病的发展。
月光的角色
PHGDH创建了用于生产丝氨酸，必需氨基酸和神经递质的酶密钥。由于PHGDH的酶促活性是其唯一已知的作用，因此研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默氏症的结果相关。但是，他们所有旨在证明如此失败的实验。
``当时，我们的研究撞到了墙，我们没有知道它是什么机制的线索。”
但是，他的实验室中的另一个阿尔茨海默氏症项目不关注PHGDH，这改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默氏病的标志：在细胞控制哪些基因打开和关闭以扮演其特定角色的过程中，大脑中的广泛失衡。
研究人员很好奇PHGDH是否在该过程中具有未知的监管作用，他们向现代AI寻求帮助。
使用AI，他们可以可视化PhGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有与一类已知转录因子中已知的DNA结合域非常相似的亚结构。相似性仅在结构中，而不在蛋白质序列中。
郑说，这确实要求现代AI非常精确地制定三维结构以进行这一发现。”
在发现了子结构后，团队随后证明了蛋白质可以激活两个关键靶基因。这引发了微妙的平衡，导致了几个问题，最终导致了阿尔茨海默氏病的早期阶段。
换句话说，PHGDH具有以前未知的作用，独立于其酶促功能，这通过新的途径导致了自发的阿尔茨海默氏病。”
这与团队的早期研究联系在一起：与对照组相比，PHGDH基因在阿尔茨海默氏病患者的大脑中产生了更多的蛋白质，而大脑中蛋白质的含量增加则触发了失衡。
虽然每个人都有pHGDH基因，但差异取决于基因的表达水平，或者产生了多少蛋白质。
治疗选项
既然研究人员发现了该机制，他们想弄清楚如何干预，从而可能确定可以帮助靶向疾病的治疗候选者。”
尽管当前许多治疗方法都集中在治疗大脑中称为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白质异常的堆积，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：基本上，由于积累的那个阶段，治疗为时已晚。
但是这项研究中发现的关键途径是上游，因此防止该途径可以首先减少淀粉样蛋白斑块的形成。
鉴于PHGDH是如此重要的酶，因此有一些关于其可能抑制剂的研究。一个被称为NCT-503的小分子对研究人员脱颖而出，因为它在阻碍PHGDH的酶促活性（丝氨酸的产生）方面不太有效，他们不想改变。NCT-503也能够穿透血脑屏障，这是一个理想的特征。
他们再次转向AI进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以通过装订袋访问PHGDH的DNA结合子结构。通过更多的测试，他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。
当研究人员在两种阿尔茨海默氏病小鼠模型中测试了NCT-503时，他们发现这显着缓解了阿尔茨海默氏症的进展。治疗的小鼠在记忆和焦虑测试方面表现出了很大的改善。
选择这些测试是因为阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降和焦虑增加。
研究人员确实承认其研究的局限性。一种是，没有用于自发性阿尔茨海默氏病的完美动物模型。他们只能在可用的小鼠模型中测试NCT-503，即在那些已知疾病的基因中具有突变的小鼠模型。
尽管如此，结果仍然很有希望。
现在有一个具有证明功效的治疗候选者，有可能进一步发展为临床测试。”``可能有一个全新的小分子，可能会利用开发到未来的治疗学上。”
他补充说，小分子的一个优点是，与当前需要输注的治疗方法不同，它们甚至可以口服给药。
下一步将是优化化合物并对其进行FDA辅助研究。
关于这个AI和阿尔茨海默氏病研究新闻
作者：Liezel Labios
来源：UCSD
接触：liezel labios ucsd
图像：图像被认为是神经科学新闻
原始研究：开放访问。
PHGDH的转录调节在阿尔茨海默氏病中驱动淀粉样病理学Sheng Zhong等人。细胞
抽象的
PHGDH的转录调节在阿尔茨海默氏病中驱动淀粉样病理学
几乎所有65岁或以上的人至少都会发展出阿尔茨海默氏病（AD）的早期病理学，但大多数人缺乏应用APP，PSEN或MAPT的致病突变，并且许多人不带APOE4风险等位基因。
这引发了有关普通人群广告发展的疑问。尽管传统上转录失调并不是AD的标志，但最近的研究表明，晚期AD（负载）患者的表观基因组变化很大。
我们表明，载荷生物标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达改变了小鼠和人脑类器官中的AD病理学，而与其酶促活性无关。
PHGDH在转录调控中具有未表征的作用，促进了核因子Kappa-B激酶亚基α（IKKA）和高弹性组框1（HMGB1）的转录，这些盒子1（HMGB1）在抑制自噬和调节淀粉样蛋白酶病理学的星形胶质细胞中。
靶向PHGDH的转录功能的血脑屏障 - 可渗透的小分子抑制剂可减少淀粉样蛋白病理学并改善与AD相关的行为缺陷。
这些发现突出了负载中的转录调节，并提出了针对家族突变的治疗策略。