刮擦？从头抗体设计进入AI药物发现工具箱

没有蛋白质，生活就不可能存在。我们现在可以预测蛋白质结构并设计自己的蛋白质为人类带来了最大的好处。 一个 2024年诺贝尔化学公告奖 Nabla Bio的首席执行官Biswas Biswas肯定会上班，Nabla Bio博士告诉我，当被要求权衡未来的前景时

从头开始抗体设计，或设计自然界未发现的抗体。``通过生成方法，我们将能够直接提示一个模型，并说：“我想在这个特定位置绑定目标的特定构象，然后生成满足这些约束的设计。” 一个 一个 对于吹捧平庸的10％成功率的药物发现领域，对于任何感兴趣的疾病目标，精确的治疗设计概念仍然是一个崇高的梦想。然而，越来越多的生物技术公司认为人工智能（AI）可以为该挑战提供答案。

这个想法只有蛋白质设计AI的兴起，该蛋白质设计获得了华盛顿大学/霍华德·休斯大学医学研究所博士学位，2024年诺贝尔化学奖。一个 

与传统的抗体开发管道相反，这些抗体开发管道受到缓慢和低的命中率实验方法的限制，例如动物免疫和随机图书馆筛选， 从头开始抗体是从头开始的计算制作的 没有引用已知的粘合剂。从理论上讲从头开始设计通过微调治疗特性来加速毒品发现时间表，从在计算机中。然而，在没有巨大蛋白质空间地图的情况下掌握原子精度仍然是一项发展的技术。一个 

Nabla是一家基于AI的Therapeutics创业公司，从乔治教堂（George Church，PhD）的实验室中脱颖而出，哈佛医学院著名的遗传学家兼教授，其多产的企业家精神从EGENES中产生了数十家的Egenesis，这是一种源自猪的生物技术，该公司的先驱者是猪对人类器官移植的先驱，以其著名的生物生物启动，其启动式启动。一个 一个 这家位于波士顿的公司开发了一个集成的AI和实验平台来设计

从头开始反对的抗体特别具有挑战性的疾病靶标，最初的重点是膜蛋白，例如G蛋白偶联受体（GPCR），由人类基因组编码的最大蛋白质家族。GPCR代表了大约三分之一的药物靶标，但众所周知，由于其可访问的区域几乎没有从细胞膜突出。此外，GPCR家庭相似性使药物选择性具有挑战性，并且可以导致脱离目标效果。一个 

在预印本去年11月，Nabla的Generative AI平台联合原子建模（JAM）发表在公司网站上少数从头开始候选人，包括公司所说的首先针对CXCR7进行全面计算设计的抗体，这是许多癌症，包括晚期前列腺癌。一个 

六个月后，果酱迈出了一步，将命中率扩大到700多个CXCR7结合抗体，348通过应用显示激活函数语言建模中使用的技术，称为“测试时间缩放”和“文化学习”。结果记录在后续预印本。一个 

回到贝克实验室，2月的预印本在Biorxiv上发布了通过构建抗体环的技术进步原子精度，，，，负责约束的主要区域，由于其灵活的性质，历史上一直是一个具有挑战性的设计目标。利用更新版本的从头开始蛋白质设计模型，rfdiffusion，t他woRK成功地针对两个疾病相关靶标的设计和结构验证的抗体结合构象：黑凝集素，一种在流感病毒表面发现的关键蛋白质，以及细菌产生的有效毒素，艰难梭菌。一个 

而rfdiffusion抗体是结构性生物学概念证明Ragotte，博士，贝克实验室的博士后研究员，强调了早期的演示从头技术对社区非常有力。一个 

Ragotte告诉Gen Edge。即使设计没有到达诊所，我们现在可以从头开始设计的事实是有影响力的。一个 

那不是从头开始一个 

贝克和2024年诺贝尔奖获得者在斯德哥尔摩接受了奖项两个月后两个月从头开始管道仅产生过度炒作现有抗体的重新设计版本。一些批评家进行了记录，以质疑是否从头开始技术甚至是可能的。一个 

对于横这种 从头开始人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体设计，一种与乳腺癌有关的蛋白质。根据该公司的新闻稿，这些新的抗体是在提供治疗药的途径中单击按钮……一个 

包括Biswas在内的几位专家推动了设计不符合的设计从头开始标准。一个 

我通常放开这些东西，但这太过了，biswas张贴了on Twitter（当时还没有）。他强调说，预印本中报道的40万抗体设计是基于Trastuzumab，这是一种现有的HER2抗体。一个 

作为回应，Absci首席执行官Sean McClain表示，他的团队相信在该领域分享科学工作，并希望尽可能透明。定义从头开始麦克莱恩告诉Gen Edge。一个 

麦克莱恩（McClain）建立了腹部来自亚利桑那大学的新鲜铸造的22岁毕业生，有建造技术公司将扩展。在2021年公开公开之后，这家总部位于温哥华的公司现在将其平台指向AI引导的生物制剂设计，并与已建立的生物技术进行了少数抗体设计合作伙伴关系，包括Astrazeneca和扭曲生物科学。一个 

Amaro Taylor-Weiner博士，Absci首席AI官说，应该庆祝像Absci这样的公司愿意发布专有数据。他强调，预印本的亮点之一是释放抗体序列，该抗体序列支持该领域的其他人，以在大多数数据保持在锁定和密钥下的行业景观中对其方法进行基准测试。一个 

泰勒·韦纳（Taylor-Weiner）还说从头开始平台随着时间的流逝而发展。HIV-1病毒表面上的关键糖蛋白对于进入宿主细胞至关重要，没有先前鉴定的抗体粘合剂存在。Absci在12月的新闻稿中宣布，抗体设计的初步数据显示出选择性结合，需要进一步的实验研究来确认结构忠诚度和表位特异性。一个 一个 对于生成：生物医学，记录下的评论家指出，公司的I阶段SARS-COV-2抗体候选抗体GB-0669只有几个突变，与现有抗体相去甚远，并且并未对公司在需求和发明小说抗体上的发明抗体的诺言，并在其网站上描述了他们的网站。一个 这家旗舰开拓公司成立于2018年，此后筹集了超过7.5亿美元，以支持其用于治疗蛋白质设计的生成AI任务。

生成还与少数值得注意的伙伴关系进行了与诺华合作

到为多种未指定疾病区域开发蛋白质疗法这可能会产生超过10亿美元。一个 根据Gevorg Grigoryan，PhD，CTO和COTATE的联合创始人C

Ompany利用了两个生成的AI技术堆栈：以现有分子为指导的优化堆栈，以及从头开始设计蛋白质的第二层。一个 GB-0669是使用生成优化设计的，，，，一种使用起点（例如现有的粘合剂到治疗靶标）来调节机器学习模型的方法。

调节会产生大量序列，使研究人员能够在计算上学习周围的功能景观，并迅速优化临床药物特性，例如改善SARS-COV-2中和，以获得更高的耐药性障碍。一个 根据Grigoryan的说法，生成的当前工作流程可以在几周内完成优化回合。平均而言，三轮设计优化足以达到所需的标准。一个 

我们的所有利益相关者，投资者，合作伙伴总是很清楚从头开始

Grigoryan告诉Gen Edge。他补充说该公司的新手一个 分子在到达诊所方面的进展要早得多。 一个 发表在自然

在2023年，色度，从头产生蛋白质设计扩散模型显示出可以通过不同的蛋白质几何形状从头开始预测结构，这些几何形状可以通过实验验证。虽然工作仍然远非确切的治疗靶向范围贝克本人说那个色度可以正如rfdiffusion所证明的那样，可能适应新蛋白质，肽和小分子相互作用。”一个 Generate研发执行副总裁Alex Snyder表示，与传统方法相比，通过生成优化可以更有效，更快地解决临床需求。

虽然团队使用天然存在的抗体作为起点，但这不是药物。 设计需要改进，半衰期扩展，测试和被认为是安全的。 一个 我认为候选人是否从头开始都不重要

还是不是从头开始。关键是，我们需要开发一种可以完成这项任务的药物。Gen Edge。优化与从头开始辩论很有趣，但我们应该从头使用当临床问题需要什么时。一个 Generate已暂停了GB-0669计划，从继续进行第二阶段，这一批评家提出的决定表明候选人缺乏效用。

作为回应，Snyder解释说，最初的意图是在暴露前预防设置中开发抗体。该团队现在正在转移齿轮，以在治疗环境中查看候选人，同时还评估该计划如何适合当今的商业景观。一个 

优化？一个 

通过使用已知蛋白质的现有信息来指导设计，优化是一个本质上可以解决的问题，而不是设计。。毕竟，许多人更喜欢在没有任何方位的情况下被扔到一个未知的城市而享受地图。” 一个 虽然不是一个新概念，但Ragotte说，优化方法仍然被证明是强大的。

例如，将自然的最终优化算法（自然选择）定向的进化，用于具有所需任务的工程蛋白，获得了弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold）博士学位，教授化学工程，生物工程和生物化学在2018年诺贝尔化学奖的加州理工学院。 一个 进化也是现代蛋白质语言模型的基础，其中一些指向了他们的机器学习能力以指导

抗体进化和其他应用程序，例如生成CRISPR工具。一个 Ragotte告诉

Gen Edge。这些都是完全有价值且可行的方法，在许多情况下可以一起使用。一个 

Biswas补充说，许多关键的药物靶标在公共数据库中有高度记录，例如蛋白质数据库，这些数据库仍应被利用以推动治疗方案的前进。一个 

``如果模型存在于训练数据中，因为它们存在于目标上，但是您仍然能够使用该信息来发现新颖的抗体，那么这是公平的游戏。您应该利用这些信息。”Gen Edge。一个 

Grigoryan说，生成是在七年前建立的时说，将AI生成的蛋白质放入人类中是一个疯狂的想法。对于需要评估如何推出新技术并减轻不同类型风险的初创企业，应用生成优化是一种战略选择，它为鼓励临床数据提供了更快的途径，以便可以说服整个社会对基于AI的药物发现进行投资。一个 

在这种情况下，Ragotte强调了学术研究对科学界负责，方法论在这里声称您是否从头做设计对于推动科学前进至关重要。另外，如果一家生物技术公司生产出有影响力的新药，那么从患者和投资者的角度来看，底层坚果和螺栓可能并不那么重要。一个 解决从头开始的担忧

可能是不可能的。一个 马达尼在接受采访时说：``要点是，我们变得越来越好，开放了新的能力。”

Gen Edge。``诺贝尔奖因应有的理由而获奖，这不是最终状态。我们尚未按照我们的轨迹撞墙。一个 

我们原始预印表明这是一个重要领域的讨论。在努力挑战和具有挑战性的问题时，会有强有力的讨论，我们欢迎麦克莱恩的权衡。我们提供反馈，因为我们对这一领域充满热情，并且知道它可以解锁什么。一个 

上升到那是从头开始的？而今天的从头开始技术开始向临床影响迈进，一种一致的情绪在这肯定可以工作。一个