癌症药物候选者使用超级计算和AI开发了肿瘤的生长而没有毒性副作用

新的癌症药物表明能够阻止肿瘤生长而不会触发常见且令人衰弱的副作用。

该大院是由Lawrence Livermore国家实验室（LLNL），BBOT（Bridgebio肿瘤学治疗剂）和弗雷德里克国家癌症研究实验室（FNLCR）开发的。

在早期临床试验，该化合物（称为BBO-10203）在破坏两种癌症蛋白质Ras和Pi3kî±±之间的关键相互作用方面表现出了希望，而不会引起高血糖（高血糖水平），这在历史上一直阻碍了类似的治疗方法。

出版在科学，这些发现标志着合作的主要里程碑，为具有侵略性，耐药癌症患者带来了潜在的突破。

BBO-10203的发现将DOE高性能计算与AI和生物医学专业知识一起加速，以加速药物发现。LLNL利用其Livermore计算机辅助药物设计（LCADD）平台将AI和机器学习与基于物理学的建模和世界一流的DOE超级计算资源（如Ruby and Lassen）相结合，以模拟和预测药物行为，然后才能合成任何化合物。

该研究的合着者LLNL生化和生物物理系统领导者Felice Lightstone说：“这是对长期存在的癌症脆弱性的精确，有针对性的罢工。”“特别令人兴奋的是，这是使用计算管道减少传统上需要多年的时间。”

破坏RAS-PI3Kî±途径的“断路器”

BBO-10203通过阻止两种蛋白质之间的相互作用，这些蛋白质经常有助于癌症。这些蛋白质的一部分RA和PI3K途径经常在癌症中突变，但众所周知，很难用药物安全有效地靶向。据研究人员称，使BBO-10203与众不同的是，它在不干扰正常血糖控制的情况下精确地切断了癌症信号。

在实验室测试和动物模型中，候选药物减慢了肿瘤生长在几种癌症类型中，包括HER2阳性，PIK3CA突变和KRAS驱动的癌症。它还提高了用于治疗乳房，肺和结直肠癌的现有疗法的有效性，这表明它可以与标准疗法结合使用以改善预后。

BBO-10203分子的发展，该团队称之为“断路器”，其独特的破坏Ras-pi3kî±具有绑定的能力回到了FNLCR科学家发起的2018年合作，并建立在多年的基础工作的基础上结构生物学，特别是在癌症中经常突变的两个关键蛋白之间的相互作用的努力。

FNLCR的首席作者兼首席科学家Dhirendra Simanshu说：“我们从概念到诊所的六年旅程迫切需要针对两个最常见的癌症驱动因素之间的相互作用：RAS和PI3Kî±。”“我们发现了一种一流的方法，可以阻止肿瘤中的这种相互作用而不会影响胰岛素信号传导。这项成就突出了BBOT，LLNL和国家癌症研究所在FNLCR的RAS倡议之间的战略伙伴关系如何将结构生物学的洞察力转化为新的疗法，从而将癌症从BECHEDENCENCHEDESS转移到床旁。”

FNLCR研究人员始于“分子胶”化合物，该化合物稳定了Rasâpi3kî±相互作用，并启用了详细的结构研究。认识到这种相互作用也可能被破坏，他们想到了将胶水转换为断路器的想法，并通过与BBOT和LLNL的密切合作设计了分子的关键特征来阻止结合界面而不是稳定它。

通过对50多个晶体结构的早期化合物和见解，FNLCR团队在铅优化过程中解决了BBOT和LLNL的LCADD平台，迭代了分子的效能，选择性和药代动力学。这项工作将化合物转变为治疗候选者，以先前“不良”的蛋白质界面为目标，并为BBO-10203的开发奠定了基础。

HPC驱动的药物发现：从分子到医学

BBO-10203的快速设计和开发是应用DOE计算能力和AI/ML的更大努力的一部分，并进行药物发现。在六年中，LLNL/BBOT/FNLCR团队已将三个小分子癌症候选者提高到临床试验中，BBO-10203是第二次吸引患者。第一个BBO-8520于2024年进入人类试验，并针对非小细胞肺癌中的Krasg12c突变。

“这种合作代表了癌症的未来药物发现BBOT的首席科学官，本文共同领导作者佩德罗·贝尔特兰（Pedro Beltran）说：“更快，更聪明，更直接。”

BBO-10203的1期试验涉及患有晚期肿瘤的个体，包括乳腺癌，结直肠癌和肺癌，其中一些由RAS蛋白突变驱动的最常见的癌症。目的是评估药物的安全性，剂量和初步功效。

传统的癌症毒品发展是时间和能源密集的，昂贵的，充满了挫折。但是，通过将AI，模拟和结构建模的计算优先方法结合在一起，研究人员能够大大降低药物开发的成本和时间表，以设计分子在实验室合成并增加成功的几率之前。

在FNLCR的结构生物学团队帮助定义了蛋白质 - 药物分子结合位点之后，研究人员使用LCADD平台评估了数百万个分子，从而将现场缩小到一些最高的候选者进行实验室验证。在生化和细胞测定中评估了这些化合物，并通过晶体学确定其结合姿势。通过此设计循环，该团队生产了具有新型机制和改进药理特性的高度选择性分子，从而将候选者推进了临床测试。

莱特斯通说：“这是关于在不切断角落的情况下更快地移动。”“我们将尖端的母鹿超级计算与最先进的化学和生物学相结合，我们正在提供结果。”

作为临床数据从BBO-10203继续出现，研究人员对其为PI3Kî±途径抑制剂树立新标准的潜力感到乐观，并希望该化合物可以代表一种避免前几代毒性的新型癌症治疗剂。

Lightstone说：“我们已经为药物设计建造了强大的引擎，我们才刚刚开始。”