AI找到了将毒液变成抗生素的方法

现在，抗菌抗药性每年至少造成127万人丧生，并且与近500万人的死亡有关，使常见感染逐渐难以治疗。同时，新的管道抗生素由于担心抗生素时代的恐惧，动物毒液放慢了速度，但动物毒液提供了新的希望。

研究人员使用深度学习工具开采了从蛇，蝎子，蜘蛛和其他动物中收集的4000万个毒液编码的肽。他们以强大的抗生素的标志来指出386个分子。

这项工作是由César de la fuente领导的宾夕法尼亚大学，专门研究机器生物学和抗生素发现。

旧毒素，新疗法

几十年前，来自巴西毒蛇的肽启发了卡托普利（Captopril），这是高血压的第一个ACE抑制剂，证明毒素可以被驯服用于治疗。

最近，FDA批准了Ziconotide源自锥形蜗牛毒液的，无需阿片类药物提供了严重的疼痛缓解。

这些成功暗示了隐藏在毒液中的巨大药理学杂物，但仅检查了其中只有一小部分肽。

数字筛选可以加速该搜索，超出手动实验允许的范围。

毒液持有稀有化学

有毒动物已在数百万年内进化了专门的化学罪名或国防。这些化学物质会产生将神经系统，凝结途径和细菌膜切成薄片的肽。

因为每个物种都对其武器进行调整，所以组合的图书馆涵盖了许多化学在常规药物收集中很少发现形状。

宾夕法尼亚团队从四个数据库中编译了蛋白质，代表锥形蜗牛，蜘蛛，蛇，蝎子等。这种多样性为AI提供了超过16,000种蛋白质的序列。

然后，该模型将这些序列切成超过4000万个候选肽。

在毒液中发现的抗生素候选物

顶点将每个动物毒液肽的序列变成反映电荷和防水等性状的数字。然后，它可以预测需要多少肽，以阻止34种不同细菌菌株的生长。

预计将抑制每升32丝菌的生长到相似性过滤器中的32个微孔，该过滤器将肽排除到太接近已知抗生素的肽。

该过滤器留下了386个候选者，这些候选者占据了未开发的肽序列空间。这样一来，任何点击都会增加新的化学多样性。至关重要的是，整个分类器在标准图形处理硬件上几个小时内运行，这是湿实验室筛查不可能的速度。

毒液是进化的杰作，但他们的抗菌Cout sar de la fuente说，潜力几乎没有探索。他的实验室策略将进化优势变成了迫切需要药物的搜索引擎。

该平台还发现了2,000多种新的短序列模式，这些模式有助于破坏细菌膜 - 可利用未来抗生素的构件。

肽杀死了耐药的虫子

研究人员综合了AI的58个排名肽，并向他们挑战了抗药性菌株大肠杆菌和金黄色葡萄球菌;53以剂量消除了细菌，使人类红细胞不受伤害。

penn的研究助理Marcelo Torres说，通过将计算分类与传统实验室实验配对，我们对毒液衍生的抗生素进行了最全面的研究之一。”

托雷斯（Torres）指出，最有效的肽来自蜘蛛，这反映了捕食者需要迅速固定猎物的需求。

一位杰出的候选人击倒了baumannii acinetobacter单局部剂量后，小鼠感染高达99％。这些动物没有体重减轻或其他毒性迹象，这是早期但令人鼓舞的安全信号。

毒液绕过电阻路径

最经典的抗生素块酶，因此单个遗传调整可以解除它们的武装，但是使细菌膜不稳定的毒肽面临的抗性路线较少。

动物毒液命中带有强烈的正电荷和均衡的疏水残基，这种组合锁定在带负电荷的细菌表面上并打孔孔。

荧光测定证实，26种肽迅速崩溃了细胞质膜电位铜绿假单胞菌。

外膜透化起着较小的作用，表明去极化是其主要杀伤步骤。

这种机制就像人类防御素一样起作用，但使用了细菌尚未看到的新序列，使抗性不太可能，并且由于人类细胞具有胆固醇和中性电荷，因此它们以相同的方式受到伤害。

毒液不伤害细胞而工作

在人类肾细胞中进行的测试发现，大多数蝎子和锥蜗牛肽的浓度都高于其抗菌剂量。

少数蜘蛛肽表现出细胞毒性，引导团队优先考虑更安全的脚手架。

在小鼠皮肤感染模型中，铅蜘蛛肽将细菌计数切成大约三个数量级，而不会损害动物。

药代动力学调整（例如末端上限或非天然氨基酸）可以进一步延长其活性并降低给药频率。

计算屏幕表明40％的候选人可能避免钾通道，阳离子肽的常见脱靶。现在正在进行的电生理研究将在系统试验开始之前测试该预测。

基于毒液的抗生素的下一步

药物化学家正在完善顶级动物毒液命中，以提高选择性，抵抗蛋白酶降解并改善血清半寿命。

机器学习反馈循环将使用每个新数据点重新训练APEX，从而稳步提高预测准确性。

监管障碍仍然存在，但研究人员认为，在皮肤或燃烧感染中的局部用途可能比全身应用更快地吸引患者。

研究人员还可以将肽抗生素与现有药物配对以延迟耐药性的演变。

目的是一条管道，毒液数据训练人工智能，AI指导化学和化学可在几个月内提供抗生素。如果意识到，那个循环可能会在与超级细菌的斗争中扭转潮流。

该研究发表在自然通讯。

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