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将人工智能和生物物理学结合到靶向BRPF1B

2025-10-07 11:23:00 英文原文

作者：Sponsored Content by Concept Life SciencesReviewed by Olivia FrostOct 7 2025

以下文章报道了一种新型的HIT标识工作流程，该工作流与AI驱动的虚拟屏幕与先进的生物物理方法相结合。它在BRPF1B溴结构域上的应用使您能够从虚拟集合的近2500万个商业化合物中迅速识别微摩尔粘合剂在体外ADMET参数中表现出良好的识别。

除了BRPF1B表现出的出色命中率外，工作流还提供了完整的结合动力学，并预测了配体结合拓扑，而无需新的配体蛋白质结构。这不仅加速了识别计划，还加速了药物发现管道的所有后续阶段。

精益而多功能的命名识别过程

现在，已经存放了超过200,000个蛋白质结构，并且Alphafold产生的许多模型现在可以应用于大多数生物学靶标。但是，大规模虚拟集合的蛮力对接仍然是计算要求的，而无需访问超级计算机。

概念生命科学通过将包括分子池的活跃学习（Molpal）在内的尖端AI方法纳入虚拟筛选方案来克服这些技术挑战。1

体外虚拟命中的验证通常需要开发自定义测定对于每个生物靶标。为了标准化此过程并快速识别最佳粘合剂，建立了由光栅耦合干涉测量法支持的柔性生物物理工作流。图1概述了BRPF1B溴结构域（一个有吸引力的肿瘤靶标）的命中识别过程。

The hit identification process is centred on the MolPAL algorithm and a GCI-driven biophysical hit confirmation workflow. In silico activities are displayed in orange, biophysical screening activities in blue and ADMET profiling in grey. Figures in bracket correspond to the number of compounds processed though each individual stage for the BRPF1b bromodomain.

图1。HIT识别过程以Molpal算法和GCI驱动的生物物理命中确认工作流程为中心。在计算机活动中，以橙色的橙色筛查活动显示为蓝色，并以灰色为单位分析。括号中的数字对应于BRPF1B溴结构域的每个单个阶段处理的化合物数量。图片来源：概念生命科学一个 

BRPF1B的目标

溴结构域是识别乙酰化组蛋白尾巴的表观遗传蛋白。它们的活性会导致染色质重塑并影响导致癌症，炎症和神经系统疾病的基因表达。2

含溴化域和含有手指的PHD蛋白1B（BRPF1B）通过多个染色质读取器结构域调节基因转录，包括双PHD和锌指组件，溴结构域和C-末端PWWP结构域（图2）。BRPF1B被认为是治疗HCC和AML的有前途的治疗靶标，HCC和AML是一种侵略性癌症，成人5年生存率低于30％。3,4,5

The BRPF1/MOZ/MORF protein-protein interaction complex

图2。BRPF1/MOZ/MORF蛋白 - 蛋白质相互作用复合物。图片来源：概念生命科学

近年来已经报道了包括GSK6853和NI-57在内的几种BRPF1B溴结构域抑制剂（图3）。6,7 在计算机中包括高通量片段对接和基于配体的筛选在内的方法已被用来识别其他化学型，并在X射线晶体学的帮助下进行了优化。8,9

尽管进行了这些努力，但没有选择性的BRPF1B抑制剂尚未发展为临床评估，而抑制该靶标的新型化学型仍在高需求中。

BRPF1b inhibitors

图3。BRPF1b抑制剂。图片来源：概念生命科学 

AI驱动的虚拟筛选-Molpal

基于摩尔帕尔结构的虚拟筛选算法（图4）可预测简单分子指纹的对接得分。即使摩尔帕尔码头仅占整个化合物集合的一小部分（通常约为1％），也很容易检测到高级化合物。1图4。

Schematic representation of the MolPAL protocol developed and reported by Graff and coworkers

Molpal方案的示意图由Graff及其同事报告和报告。1图片来源：概念生命科学一个 在对2460万个商业化合物进行最初的2D相似性搜索后，大约100,000种化合物通过云计算平台进行了Molpal（4个周期）。

随后的最高虚拟命中的化学形式分类产生了51种不同的，铅样的虚拟命中，具有结合拓扑，如Molpal所预测（图5）。

Left: Physicochemical profile of the MolPAL output (blue) compared to lead-like boundaries (orange). Right: Lowest energy docking pose predicted by MolPAL for compound 5 (grey surface) within the BRPF1b active site (grey cartoon, PDB = 6EQK).9 Key residues are represented in grey sticks and amino acid sequence numbers with orange labels. Nitrogen, Oxygen and Sulfur atoms are coloured blue, red and yellow respectively. π- π interactions are represented with dotted cyan lines.

图5。左：与铅状边界（橙色）相比，摩尔巴菌输出（蓝色）的理化曲线。右：Molpal在BRPF1B活跃位点（灰色卡通，PDB = 6EQK）中预测的最低能量对接姿势。9关键残基在带有橙色标签的灰色棒和氨基酸序列数字中表示。氮，氧气和硫原子分别为蓝色，红色和黄色。 - 用虚线的青色线表示相互作用。图片来源：概念生命科学 

基本的体外确认-GCI

光栅耦合干涉法（GCI，图6）是一种无标签的生物传感方法，可提供超快结合动力学的特殊分辨率，通常在药物发现的早期阶段观察到，例如HIT鉴定。10Waverapid®（持续时间增加的重复分析物脉冲）注入了单个浓度，在增加持续时间的情况下将样品脉冲在感应表面上。10

Left: Schematic representation of the GCI technology. Analyte (green) is run over a biomolecule (black) immobilised on a sensor chip (grey). Binding is measured across the sensor chip through changes in the refractive index of the evanescent field near the sensing surface (red). right: waveRAPID® pulsing technology.

图6。左：GCI技术的示意图。分析物（绿色）通过固定在传感器芯片（灰色）上的生物分子（黑色）上运行。通过在传感表面（红色）附近的evanevanecent场的折射率的变化（红色）中测量结合。右：Waverapid®脉动技术。图片来源：概念生命科学 

Waverapid®51个虚拟命中（100 µM）的GCI筛选确定了36个主要命中剂（图7）。多环形动力学验证了20种与K的BRPF1B结合的化合物d<250 -¼m（命中率为39％）。确定所有命中（GSK6853和NI-57）的结合动力学（表1）。进行了BRPF1A反屏幕，该靶标未检测到粘合剂，表明BRPF1B对BRPF1A的命中率命中。

Left: Two-dimensional isoaffinity kinetic plot of association (ka) and dissociation (kd) rate constants from WaveRAPID® screen of 51 virtual hits. The 36 primary hit binders are shown. Diagonal lines indicate equilibrium binding constants (KD). Each circle represents a binder and is coloured according to the dissociation rate. Top right: WaveRAPID® GCI sensorgram of compound 5 (100 μM) binding to BRPF1b. Bottom right: Multicycle kinetics GCI sensorgram of 5 binding to BRPF1b.

图7。左：关联的二维同生动力学图（k一个）和解离（kd）waverapid的速率常数®51个虚拟命中的屏幕。显示了36个主命中式粘合剂。对角线表示平衡结合常数（Kd）。每个圆表示一个粘合剂，并根据解离速率进行着色。右上：Waverapid®与BRPF1B结合的化合物5（100 -µm）的GCI传感器。右下：5绑定与BRPF1B的多环体动力学GCI传感器。图片来源：概念生命科学一个 

正交体外确认-DSF

36 Waverapid®使用差异扫描荧光法（DSF）在100 -mm上进行正交验证。13种化合物诱导了BRPF1B热移（tm）超过±4°C，表明与蛋白质有很强的相互作用（图8）。四次命中产生的热移等于或大于GSK6853和NI-57。

八个命中显示两个kd<250 - ¼m和tm>检测到±4°C，包括化合物1、2、3、4和5（表1）。这提供了通过正交方法（GCI和DSF）组合在体外验证的BRPF1B命中的优先列表。

DSF characterization of the of 36 waveRAPID® primary hits (grey). GSK6853 and NI-57 are coloured in blue, and the > +4 °C and < -4 °C thresholds are indicated with grey dashed lines.

图8。36 Waverapid的DSF表征®初选（灰色）。GSK6853和NI -57颜色为蓝色，> +4°C和<-4°C的阈值用灰色虚线表示。图片来源：概念生命科学 

点击结合拓扑 - 配体观察的NMR

在存在和不存在BRPF1B蛋白的情况下，利用各种配体的NMR采集方法，包括1D，STD，Waterlogsy和CPMG，进一步验证了5个优先级别的命中中的4个。11,12,13,14对于几种配体，根据添加蛋白质的特定移位变化来推断HIT结合拓扑（图9），验证了摩尔帕尔预测的对接姿势。

Sections of the 1D 1H NMR spectra illustrating peaks from compound 5 (400 μM) in the absence (pink) and presence (orange) of the BRPF1b bromodomain (26 μM). *Denotes a peak from a contaminant component of the sample

图9。1d 1H NMR光谱的部分说明了在不存在（粉红色）和存在BRPF1B溴化域（26 - m）的情况下（粉红色）和存在（橙色）的峰。*表示样品中污染物成分的峰值。图片来源：概念生命科学 

表1。生物物理数据的摘要GSK6853，NI-57和五个BRPF1B命中。使用Qikprop确定堵塞。kd，k一个和kd通过GCI多环形动力学（n = 2）确定。tm由DSF（n = 2）确定。使用1D，STD，Waterlogsy和CPMG采集方法，配体观察到的NMR结合分类来自共识。N.D.=未确定。资料来源：概念生命科学 

入口 MW clogd kd k一个 kd tm NMR结合
单元 G.mol-1 - ¼m 多发性硬化症 -1s-1 °C - GSK6853 409
2.9 0.078 1.3 x 10 6 0.01+ 19.9 N.D. NI-57 383
1.5 0.086 1.9 x 10 7 0.16+ 17.0 N.D.1 448 3.9
44 4.6 x 104 2.0 + 7.2 是的2 431 2.8 46
4.8 x 10 4 2.2 -6.3 是的3 367 2.1 61
3.5 x 10 4 2.0 + 7.1 无法解决4 369 2.9 128
3.0 x 104 2.1 + 10.6 是的 5354 2.1 186 8.4 x 10
3 1.6 + 4.6 是的 选择最佳热门单曲分析5个优先命中率的ADMET分析表明，化合物1、2、3和4在人类微粒体和肝细胞中代谢稳定（表2）。 CYP450的进一步表征化合物1和2提供了进一步的证据，证明了其发育潜力治疗多药癌症患者的潜力。 表2。 五个BRPF1B命中的体外ADMET轮廓。

CYP450抑制作用的测量为1A2、2C9 2C19、2D6和3A4同工型的合并混合物。

MPPB =小鼠血浆蛋白结合，MLM =小鼠肝微粒体稳定性，RLM =大鼠肝微粒体稳定性，HLM =人肝微粒体稳定性，HHEPS =人肝细胞稳定性，F你

=分数未结合，n.d.=未确定。资料来源：概念生命科学入口

MPPB （f
你）传销		 （克林特）
RLM（克林特）		 HLM
（克林特）		 hheps
（克林特）		 CYP450
抑制。		 （我知道了50
）单元-一个 
¼L.min -1 .mg-1¼L.min-1 .mg-1¼L.min-1 .mg-1¼L.min-1 .106细胞¼m1 0.18
17 41 <5 <3 全部> 50 2 0.12
<5 <5 <5 <3 全部> 10 3 0.23
20 89 10 4 N.D. 4 0.12
6 <5 <5 <3 N.D.5 0.05 157
216 94 67 N.D. 概括 通过结合创新的AI和生物物理方法来开发简化且通用的HIT识别工作流程。 这个过程揭示了51

在计算机中

来自超过2400万个商业化合物的命中。验证了36个体外作为使用GCI的主要粘合剂，包括20d<250 -¼m。四个正交验证的命中为创建新型BPRF1B抑制剂的创建提供了强大的起点。

致谢

由Thomas Pesnot，Sandeep Pal，Zandile Nare Vincenzo A. Rao，Ian Morrison，Andrew Scott，Matilda J. Bingham，Muhammad Jan，Brian O. Smith和Edward A. Fitzgerald制作的材料。

参考和进一步阅读：

  1. D.E. Graff，E.I。Shakhnovich和Coley，C.W。（2021）。通过基于分子池的主动学习来加速高通量虚拟筛查。 化学科学，12（22），第7866页7881 https://doi.org/10.1039/d0sc06805e。你，L。
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摘要

该报告中强调的这项研究提出了一种简化的方法，用于鉴定针对BRPF1（溴结构域和含有PhD手指的蛋白质1）的新型抑制剂，这是一种重要的染色质调节剂，该染色质调节剂与肝癌和急性髓样白血病（AML）相关的各种疾病。这是关键点的摘要：1。**命中识别工作流**：使用创新的人工智能（AI）方法（特别是分子池的主动学习（MPAL））的组合用于筛选超过2400万个商业化合物。这种方法可以快速识别潜在的命中。2。**生物物理验证**：在硅命中中的最初验证中，选择了51个使用生物物理技术进一步评估： - **主命中识别（GCI）**：51个命中中的36个被证实为BRPF1溴化域的主要粘合剂。 - **正交验证**：使用互补的生物物理测定法独立验证时，四次命中表现出强大的结合活性。3。**治疗潜力**：该研究揭示了四个正交验证的命中，代表了开发针对BRPF1的新型抑制剂的有希望的起点，这些抑制剂可能有可能用于治疗与异常BRPF1活性（如肝癌和AML）相关的疾病。4。**方法论优势**： - 利用AI驱动的虚拟筛选大大减少了对实验资源的需求。 - 整合生物物理测定法（GCI）提供了一种快速可靠的方法来确认命中功效，以确保所鉴定的化合物在进一步的研究中可能表现出生物学活性。5。**未来方向**：此工作流程为将高级计算方法与可靠的生物物理验证方法结合起来，以加速早期药物发现过程。这些有前途的命中的鉴定为随后的优化和药理学评估旨在开发有效的BRPF1抑制剂奠定了基础。该研究强调了创新技术如何增强传统的命中率策略，从而提供了从虚拟筛查到具有潜在临床相关性的经过验证的命中的更有效途径。

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