在人工智能的帮助下，麻省理工学院的研究人员设计了新型抗生素，可以打击两种难以治疗的感染：耐药性感染Neisseria Gonorrhoeae和多药金黄色葡萄球菌 （MRSA）。
研究团队使用生成的AI算法设计了超过3600万种可能的化合物，并在计算上筛选了它们的抗菌特性。他们发现的顶级候选者在结构上与任何现有的抗生素不同，它们似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制起作用。
这种方法使研究人员能够生成和评估从未见过的理论化合物。
我们对该项目为抗生素开发打开的新可能性感到兴奋。我们的工作从药物设计的角度展示了AI的力量，使我们能够利用以前无法访问的更大的化学空间。
柯林斯是该研究的高级作者，今天出现在细胞。该论文的主要作者是麻省理工学院后的Aarti Krishnan，前Dostdoc Melis Anahtar -08和Jacqueline Valeri博士23。
探索化学空间
在过去的45年中，FDA批准了几十种新的抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。同时，对许多这些药物的细菌耐药性一直在增长。在全球范围内，据估计，耐药细菌感染每年造成近500万人死亡。
希望找到新的抗生素来解决这个日益增长的问题，柯林斯和其他麻省理工学院的其他人 抗生素-AI项目利用了AI的力量来筛选现有化合物的大量库。这项工作产生了几个有前途的毒品候选者，包括 哈利辛和 abaucin。
为了基于这一进展，柯林斯和他的同事决定将搜索范围扩展到任何化学图书馆中都可以找到的分子中。通过使用AI产生没有发现或没有发现的假设可能的分子，他们意识到应该有可能探索潜在药物化合物的多样性。
在他们的新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们根据特定的化学片段指示生成AI算法来设计分子，该分子表现出抗菌活性，其次，他们让算法自由地生成分子，而不必包括特定的片段。
对于基于碎片的方法，研究人员试图确定可以杀死的分子N. Gonorrhoeae，一种导致淋病的革兰氏阴性细菌。他们首先组装了约4500万个已知化学片段的库，由11个原子的碳，氮，氧，氧气，氟，氯和硫的所有可能组合组成，以及来自Enamine易于访问（真实）空间的片段。
然后，他们使用Collins实验室以前已经训练过预测针对抗菌活动的机器学习模型对库进行了筛选N. Gonorrhoeae。这导致了将近400万个碎片。他们通过去除对人类细胞的细胞毒性的任何碎片，显示出化学责任，并且已知与现有抗生素相似，从而缩小了该池的范围。这给他们留下了约100万候选人。
我们想摆脱看起来像现有抗生素的任何东西，以帮助以根本不同的方式解决抗菌抗性危机。克里希南（Krishnan）说，通过冒险进入化学空间不足的化学空间区域，我们的目标是发现新颖的作用机理。
通过几轮其他实验和计算分析，研究人员确定了他们称为F1的片段，该片段似乎具有有希望的活动N. Gonorrhoeae。他们使用该片段作为使用两种不同的生成AI算法生成其他化合物的基础。
其中一种被称为化学合理的突变（CREM）的算法之一是从包含F1的特定分子开始，然后通过添加，替换或删除原子和化学基团生成新分子。第二算法F-VAE（基于片段的变分自动编码器）采用化学片段并将其构建为完整的分子。它通过学习碎片通常如何修改的模式来实现，这是基于从Chembl数据库中超过100万个分子进行预处理的。
这两种算法产生了约700万个包含F1的候选者，然后研究人员在计算中筛选了活动，以进行针对的活动N. Gonorrhoeae。该屏幕产生了约1,000种化合物，研究人员选择了其中80种化合物，以查看是否可以由化学合成供应商生产。其中只有两个可以合成，其中一个名为NG1，非常有效地杀死N. Gonorrhoeae在实验室菜肴和耐药性淋病感染的小鼠模型中。
其他实验表明，NG1与称为LPTA的蛋白质相互作用，这是一种与细菌外膜合成有关的新型药物靶标。看来该药物是通过干扰对细胞致命的膜合成而起作用的。
不受限制的设计
在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成AI自由使用革兰氏阳性细菌自由设计分子的潜力。S.金黄色葡萄酒作为他们的目标。
同样，研究人员使用CREM和VAE产生分子，但是这一次没有任何限制因素，除了原子如何连接以形成化学上合理的分子的一般规则。这些模型共同产生了超过2900万种化合物。然后，研究人员应用了与他们相同的过滤器N. Gonorrhoeae候选人，但专注于S.金黄色葡萄酒，最终将游泳池缩小到约90种化合物。
他们能够合成和测试这些分子的22，其中六个表现出强大的抗菌活性S.金黄色 在实验室菜肴中生长。他们还发现，名叫DN1的顶级候选人能够清除耐甲氧西林的耐药性S.金黄色葡萄酒（MRSA）小鼠模型中的皮肤感染。这些分子似乎也干扰了细菌细胞膜，但更广泛的作用不限于与一种特定蛋白质的相互作用。
Phare Bio是一家非营利组织，也是抗生素-AI项目的一部分，现在正在努力进一步修改NG1和DN1，以使其适合其他测试。
Collins说，在与Phare Bio的合作中，我们正在探索类似物，并通过药物化学工作来促进最佳候选人的努力。”我们也很高兴将AARTI和团队发展到其他感兴趣的细菌病原体的平台，尤其是结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌……
这项研究部分由美国国防威胁局，美国国立卫生研究院，大胆的项目，流感实验室，海葡萄基金会，罗莎蒙德·赞德（Rosamund Zander）和汉斯霍格·维斯（Hansjorg Wyss）为Wyss基金会以及匿名捐助者提供资金。